Work in transgenic mice has highlighted the
dynamic nature of extracellular plaques and has
also aided in the clarification of important elements
in both the brain environment and the
Ab peptide needed for aggregation of Ab into
plaques. Although formation of plaques in AD
transgenic mice is typically age-dependent (as
is AD pathology in humans), plaque formation
occurs very quickly in the brains of older AD transgenic mice. This has been shown using a
window in the skull of APP transgenic mice
(Meyer-Luehmann et al. 2008) and further supported
by data that plaque volume in aged AD
transgenic mice rapidly returns to high levels
within 30 days following plaque removal by
immunotherapy (Oddo et al. 2004), in grafts
of wild-type tissue into AD transgenic mouse
brains (Meyer-Luehmann et al. 2003), and in
the brains of prepathologic AD transgenic mice
following injection with brain extracts from
human AD brain or aged AD transgenic mouse
(Meyer-Luehmann et al. 2006). These data indicate
that the adult AD transgenic mouse brain is
ripe for the development of Ab pathology and
the latter study also suggests that the ability of
Ab to act as a seed for aggregation is dependent
on its source.
Most AD transgenic models exhibit memory
impairments, with the cognitive deficits appearing
to occur earlier than the appearance of
extracellular plaques. These observations led
to a search for earlier pathological species of
Ab that could be mediating cognitive decline.
Research shifted to identifying the precursors
to plaque formation and identifying how aggregation
of Ab was crucial to its toxicity. This led
to the focus on soluble oligomeric Ab species—
low-molecular-weight aggregates up to 150
kDa consisting of two to 30 Ab peptides. As in
AD transgenic mice, cognitive decline in humans
is not proportional to Ab plaque load
(Terry et al. 1991), but does correlate with soluble
Ab species (Wang et al. 1999). However, in
humans, unlike AD transgenic mice, cognitive
decline does not begin until there is a large
quantity of Ab accumulation in the brain,
including large amounts of amyloid plaques
and probably oligomers. The latest data now
indicate that soluble oligomeric species play a
critical role in the pathogenicity of AD (for
reviews, see Haass and Selkoe 2007; Walsh and
Selkoe 2007). Evidence supporting involvement
of soluble Ab oligomers in AD is present in
human postmortem brain tissue (Naslund et al.
2000; Kokubo et al. 2005); however, much of
the evidence for the toxicity of oligomeric Ab
and its central part in AD has come directly
from the use of transgenic mouse models of AD.
Intraneuronal Ab has also gained experimental
support in recent years (LaFerla et al. 2007). As
in human AD and Down syndrome patients
(who develop AD-like pathology by the fifth
decade), many APPAD transgenic mice exhibit
intraneuronal amyloid accumulation. The accumulation
of intracellular Ab has been shown
to precede extracellular deposition in both human
(Gyure et al. 2001; Mori et al. 2002) and
some mouse studies (Oddo et al. 2003b). In
fact, it was found in transgenic mice that intraneuronal
Ab strongly correlates with initial deficits
on a hippocampal-based memory task
(Billings et al. 2005). Data from transgenic AD
mice also indicate that intraneuronal Ab is
more neurotoxic than extracellular Ab (Casas
et al. 2004).The other hallmark pathology of humanAD
are the intraneuronal aggregates of hyperphosphorylated
tau known as neurofibrillary tangles
(NFTs) (Fig. 2). The amyloid cascade hypothesis
predicts that tau hyperphosphorylation occurs
as a downstream consequence of Ab accumulation.
APP-overexpressing transgenic mice
have provided evidence both for and against
this. Unlike humans with AD, these mouse
models do not develop NFTs, yetmany do show
increased tau hyperphosphorylation (reviewed
in Gotz et al. 2007). This could be because (1)
human Ab accumulation is not sufficient to
cause NFT formation; (2) rodent tau has a different
structure and sequence that may not be
prone to aggregate formation; (3) the life span
of mice is not prolonged enough to allow for
enough hyperphosphorylation/aggregation as
these pathologies develop over decades in humans;
or (4) a combination of these. So whereas
Ab accumulation in APP overexpressing mice
does not lead to NFT formation, it should be
remembered that these animals still develop
robust cognitive decline and also undergo more
subtle alterations in tau that resemble the precursors
to NFTs in the human brain (most notably
hyperphosphorylated tau).
ทำงานในหนูถั่วเหลืองได้เน้นการextracellular plaques ลักษณะแบบไดนามิก และมีนอกจากนี้ยัง ช่วยในการชี้แจงขององค์ประกอบที่สำคัญในระบบทั้งสมองและเพปไทด์ Ab ที่จำเป็นสำหรับการรวมของ Ab เป็นplaques แม้ว่าการก่อตัวของ plaques ในโฆษณาหนูถั่วเหลืองคือโดยปกติแล้วอายุขึ้นอยู่กับการเป็นเป็นโฆษณาพยาธิในมนุษย์), สะสมหินปูนเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็วในสมองของหนูถั่วเหลืองโฆษณาเก่า นี้ได้รับการแสดงโดยใช้การหน้าต่างในกะโหลกศีรษะของหนูถั่วเหลือง APP(Meyer Luehmann et al. 2008) และเพิ่มเติมได้รับการสนับสนุนข้อมูลที่ปริมาณหินปูนในอายุโฆษณาถั่วเหลืองหนูกลับไปที่ระดับสูงอย่างรวดเร็วภายใน 30 วันตามกำจัดหินปูนโดยimmunotherapy (Oddo et al. 2004), ใน graftsของเนื้อเยื่อชนิดป่าในโฆษณาถั่วเหลืองเมาส์สมอง (Meyer Luehmann et al. 2003), และในสมองของหนูถั่วเหลืองโฆษณา prepathologicหลังฉีด มีสมองสารสกัดจากสมองคนโฆษณาหรือ AD อายุเมาส์ถั่วเหลือง(Meyer Luehmann et al. 2006) ระบุว่า ข้อมูลเหล่านี้สมองถั่วเหลืองเมาส์โฆษณาผู้ใหญ่ว่าสำหรับการพัฒนาของ Ab พยาธิสุก และการศึกษาหลังยังแนะนำที่ความสามารถของAb เป็นเมล็ดสำหรับรวมจะขึ้นอยู่ในแหล่งถั่วเหลืองรูปแบบส่วนใหญ่โฆษณาแสดงหน่วยความจำไหวสามารถ กับการขาดดุลที่รับรู้ที่ปรากฏเกิดขึ้นเร็วกว่าลักษณะของextracellular plaques ข้อสังเกตเหล่านี้นำการค้นหาก่อนหน้านี้ทางพยาธิวิทยาพันธุ์Ab ที่อาจจะเป็นสื่อกลางรับรู้ลดลงวิจัยจาก precursors ระบุการสะสมหินปูนและการระบุการรวมของ Ab สำคัญอย่างยิ่งต่อความเป็นพิษของ นี้นำการเน้นชนิด Ab oligomeric ละลาย —ต่ำโมเลกุลน้ำหนักรวมถึง 150ประกอบด้วยเปปไทด์ Ab 2-30 kDa ในลงโฆษณาถั่วเหลืองหนู รับรู้ของมนุษย์ไม่ได้สัดส่วนกับปริมาณหินปูน Ab(เทอร์รี่ et al. 1991), แต่ความสัมพันธ์ละลายชนิด Ab (Wang et al. 1999) อย่างไรก็ตาม ในมนุษย์ ซึ่งแตกต่างจากโฆษณาถั่วเหลืองหนู รับรู้ไม่มีเริ่มลดลงจนมีขนาดใหญ่ปริมาณ Ab สะสมในสมองแอมีลอยด์ plaques จำนวนมากรวมทั้งและคง oligomers ข้อมูลล่าสุดขณะนี้บ่งชี้ว่า ชนิดละลาย oligomeric เล่นเป็นบทบาทสำคัญใน pathogenicity ของโฆษณา(ดูรีวิว Haass และ Selkoe 2007 วอล์ช และSelkoe 2007) หลักฐานที่สนับสนุนการมีส่วนร่วมของละลาย Ab oligomers ในโฆษณามีอยู่ในเนื้อเยื่อสมองมนุษย์ postmortem (Naslund et al2000 Kokubo et al. 2005); อย่างไรก็ตาม มากหลักฐานสำหรับความเป็นพิษของ oligomeric Abและส่วนกลางในโฆษณามาโดยตรงจากการใช้เมาส์ถั่วเหลืองรูปแบบของโฆษณาIntraneuronal Ab ยังได้รับทดลองสนับสนุนในปีที่ผ่านมา (LaFerla et al. 2007) เป็นในโฆษณามนุษย์ และ ลงผู้ป่วยกลุ่มอาการ(ผู้พัฒนาโฆษณาเหมือนพยาธิ 5ทศวรรษ), หนูถั่วเหลือง APPAD มากแสดงintraneuronal แอมีลอยด์สะสม สะสมของ intracellular Ab ได้รับการแสดงเพื่อทำการสะสม extracellular ในบุคคลทั้งสอง(Gyure et al. 2001 โมริ et al. 2002) และศึกษาบางเมาส์ (Oddo et al. 2003b) ในความจริง พบในถั่วเหลืองหนูที่ intraneuronalAb คู่กับขาดดุลเริ่มต้นของาน hippocampal ตามหน่วยความจำ(เรียกเก็บเงินและ al. 2005) ข้อมูลจากโฆษณาถั่วเหลืองหนูยังบ่งชี้ว่า intraneuronal Abneurotoxic มากกว่า extracellular Ab (Casasร้อยเอ็ด al. 2004) พยาธิวิทยาของจุดเด่นอื่น ๆ ที่ของ humanADมีผล intraneuronal ของ hyperphosphorylatedเต่าเป็น neurofibrillary tangles(NFTs) (Fig. 2) สมมติฐานทั้งหมดแอมีลอยด์ทำนาย hyperphosphorylation เต่าที่เกิดขึ้นเป็นเวรสะสม Ab ปลายน้ำAPP overexpressing หนูถั่วเหลืองได้ให้หลักฐานทั้งใน และจากนี้ ซึ่งแตกต่างจากมนุษย์กับ AD เมาส์เหล่านี้รุ่นพัฒนา NFTs, yetmany แสดงhyperphosphorylation เต่าเพิ่ม (ตรวจทานใน Gotz et al. 2007) อาจเนื่องมาจาก (1)มนุษย์ Ab สะสมไม่เพียงพอทำให้เกิดการก่อตัวของ NFT (2) เต่า rodent มีความแตกต่างกันโครงสร้างและลำดับที่อาจไม่แนวโน้มที่จะก่อตัวรวม (3 ช่วงชีวิต)ของหนูไม่นานพอที่จะทำให้พอ hyperphosphorylation/รวม เป็นpathologies เหล่านี้พัฒนาทศวรรษในมนุษย์หรือ (4) การรวมกันของเหล่านี้ ดังนั้นในขณะที่Ab สะสมใน APP overexpressing หนูนำผู้แต่ง NFT มันควรเป็นจำได้ว่า สัตว์เหล่านี้ยังคงพัฒนาปฏิเสธการรับรู้ที่แข็งแกร่ง และยัง รับเพิ่มเติมเปลี่ยนแปลงรายละเอียดในเต่าที่มีลักษณะ precursorsการ NFTs ในมนุษย์สมอง (สุดยวดhyperphosphorylated เต่า)
การแปล กรุณารอสักครู่..
![](//thimg.ilovetranslation.com/pic/loading_3.gif?v=b9814dd30c1d7c59_8619)
การทำงานในหนูดัดแปลงพันธุกรรมได้เน้น
ลักษณะของเซลล์เนื้อเยื่อและได้
รับความช่วยเหลือในการชี้แจงขององค์ประกอบที่สำคัญ
ทั้งในสภาพแวดล้อมที่สมองและ
เปปไทด์ Ab ที่จำเป็นสำหรับการรวมตัวของ Ab เข้าไปใน
เนื้อเยื่อ แม้ว่าการก่อตัวของเนื้อเยื่อในการโฆษณา
หนูพันธุ์โดยทั่วไปจะขึ้นอยู่กับอายุ (ตามที่
เป็นพยาธิวิทยา AD ในมนุษย์) การสะสมคราบจุลินทรีย์
ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในสมองของหนูที่มีอายุมากกว่าโฆษณาดัดแปรพันธุกรรม นี้ได้รับการแสดงโดยใช้
หน้าต่างในกะโหลกศีรษะของ APP หนูพันธุ์
(Meyer-Luehmann et al. 2008) และการสนับสนุนเพิ่มเติม
จากข้อมูลที่ว่าปริมาณหินปูนในวัย AD
หนูพันธุ์อย่างรวดเร็วกลับไปอยู่ในระดับสูง
ภายใน 30 วันต่อไปนี้การกำจัดคราบจุลินทรีย์โดย
immunotherapy ( Oddo et al. 2004) ในการปลูกถ่าย
เนื้อเยื่อชนิดป่าเข้า AD เมาส์ยีน
สมอง (Meyer-Luehmann et al. 2003) และใน
สมองของหนู prepathologic โฆษณาพันธุ์
ต่อไปฉีดด้วยสารสกัดจากสมอง
สมองของมนุษย์หรือ AD AD อายุ เมาส์ดัดแปรพันธุกรรม
(Meyer-Luehmann et al. 2006) ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็น
ว่าสมองเมาส์ผู้ใหญ่โฆษณาพันธุ์เป็น
สุกสำหรับการพัฒนาของพยาธิวิทยา Ab และ
หลังการศึกษายังแสดงให้เห็นว่าความสามารถของ
Ab จะทำหน้าที่เป็นเมล็ดพันธุ์สำหรับการรวมขึ้นอยู่
กับแหล่งที่มาของ.
ส่วนใหญ่โฆษณารุ่นหน่วยความจำจัดแสดงพันธุ์
บกพร่อง, กับการขาดดุลทางปัญญาที่ปรากฏ
ที่จะเกิดขึ้นเร็วกว่าที่การปรากฏตัวของ
เซลล์เนื้อเยื่อ ข้อสังเกตเหล่านี้นำ
ไปสู่การค้นหาชนิดพยาธิก่อนหน้า
Ab ที่สามารถไกล่เกลี่ยลดลงทางปัญญา.
วิจัยขยับไประบุสารตั้งต้น
ในการสร้างและมอบโล่ประกาศเกียรติคุณระบุว่าการรวมตัว
ของ Ab มีความสำคัญต่อความเป็นพิษ นี้นำไปสู่
การมุ่งเน้นที่ละลายน้ำได้ oligomeric Ab species-
โมเลกุลต่ำน้ำหนักมวลรวมได้ถึง 150
กิโลดาลตันประกอบด้วยสองถึง 30 เปปไทด์ Ab ในขณะที่
หนูพันธุ์ AD, การลดลงของความรู้ความเข้าใจในมนุษย์
ไม่ได้สัดส่วนกับ Ab โหลดคราบจุลินทรีย์
(เทอร์รี่ et al. 1991) แต่ไม่ละลายน้ำมีความสัมพันธ์กับ
สายพันธุ์ Ab (Wang et al. 1999) อย่างไรก็ตามใน
มนุษย์แตกต่างจากโฆษณาหนูพันธุ์ทางปัญญา
ลดลงไม่ได้เริ่มต้นจนกว่าจะมีขนาดใหญ่
ปริมาณของการสะสม Ab ในสมอง
รวมทั้งจำนวนมากโล่ amyloid
และอาจ oligomers ข้อมูลล่าสุดในขณะนี้
แสดงให้เห็นว่าชนิดที่ละลายน้ำได้ oligomeric เล่น
บทบาทสำคัญในการทำให้เกิดโรคของโฆษณา (สำหรับ
ความคิดเห็นและเห็น Haass Selkoe 2007 วอลช์และ
Selkoe 2007) หลักฐานประกอบการมีส่วนร่วม
ของ oligomers Ab ที่ละลายน้ำได้ในการโฆษณาที่มีอยู่ใน
การชันสูตรศพของเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์ (ลุน et al.
2000; Kokubo et al, 2005.); แต่มากของ
หลักฐานความเป็นพิษของ Ab oligomeric
และภาคกลางในโฆษณาได้มาโดยตรง
จากการใช้รูปแบบเมาส์พันธุ์ของ AD.
Intraneuronal Ab ยังได้รับการทดลอง
การสนับสนุนในปีที่ผ่านมา (LaFerla et al. 2007) ในฐานะที่เป็น
มนุษย์ในการโฆษณาและผู้ป่วยกลุ่มอาการดาวน์
(ที่พัฒนาพยาธิวิทยา AD-ชอบโดยห้า
ทศวรรษที่ผ่านมา) หนูพันธุ์หลาย APPAD แสดง
การสะสม amyloid intraneuronal การสะสม
ของเซลล์ Ab ได้รับการแสดง
ที่จะนำหน้าการสะสมสารในมนุษย์ทั้งสอง
(Gyure et al, 2001;.. โมริ et al, 2002) และ
การศึกษาบางเมาส์ (. Oddo et al, 2003b) ใน
ความเป็นจริงมันถูกพบในหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่ intraneuronal
Ab อย่างยิ่งมีความสัมพันธ์กับการขาดดุลครั้งแรก
ในงานหน่วยความจำที่ใช้ hippocampal
(บิล et al. 2005) ข้อมูลจากโฆษณาพันธุ์
หนูยังระบุว่า intraneuronal Ab เป็น
อัมพาตมากขึ้นกว่าสาร Ab (Casas
et al. 2004) ได้โดยง่ายพยาธิวิทยาจุดเด่นอื่น ๆ ของ humanAD
มีมวล intraneuronal ของ hyperphosphorylated
ที่รู้จักกันเป็นเอกภาพ neurofibrillary ยุ่งยาก
(NFTS) (รูป. 2) สมมติฐานน้ำตก amyloid
คาดการณ์ว่า hyperphosphorylation เอกภาพเกิดขึ้น
เป็นผลต่อเนื่องของการสะสม Ab.
APP-overexpressing หนูพันธุ์
ได้ให้หลักฐานทั้งสองและต่อต้าน
นี้ ซึ่งแตกต่างจากมนุษย์ที่มีโฆษณาเหล่านี้เมาส์
รุ่นไม่พัฒนา NFTS, yetmany ทำแสดงให้เห็น
เพิ่มขึ้นเอกภาพ hyperphosphorylation (สอบทาน
ใน Gotz et al. 2007) ซึ่งอาจเป็นเพราะ (1)
การสะสมของมนุษย์ Ab ไม่เพียงพอที่จะ
ทำให้เกิดการก่อตัวของเอ็นเอฟ; (2) มีเอกภาพหนูที่แตกต่างกัน
โครงสร้างและลำดับที่ไม่อาจจะ
มีแนวโน้มที่จะก่อตัวรวม; (3) ช่วงชีวิต
ของหนูไม่ได้เป็นเวลานานพอที่จะอนุญาตให้มีการ
พอ hyperphosphorylation / การรวมตัวเป็น
โรคเหล่านี้พัฒนาในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาในมนุษย์
หรือ (4) การรวมกันของเหล่านี้ ดังนั้นในขณะที่
การสะสม Ab ใน APP หนู overexpressing
ไม่นำไปสู่การก่อตัว NFT ก็ควรจะ
จำได้ว่าสัตว์เหล่านี้ยังคงมีการพัฒนา
องค์ความรู้ที่มีประสิทธิภาพลดลงและยังได้รับการเพิ่มเติม
การเปลี่ยนแปลงที่ลึกซึ้งในเอกภาพที่มีลักษณะคล้ายสารตั้งต้น
ที่จะ NFTS ในสมองของมนุษย์ (ที่สุด
hyperphosphorylated เอกภาพ )
การแปล กรุณารอสักครู่..
![](//thimg.ilovetranslation.com/pic/loading_3.gif?v=b9814dd30c1d7c59_8619)