TECHNICAL FIELDThe present inventio

TECHNICAL FIELD
The present invention relates to methods for identifying compounds useful for
10 the treatment of infection by hepatitis B virus (HBV).


BACKGROUND AND SUMMARY OF THE INVENTION
The hepatitis B virus (HBV), which belongs to the hepadnavirus family, is a
causative agent of acute and chronic hepatitis. HBV infections are the worlds ninth leading 15 cause of death. HBV infection often leads to acute hepatitis and liver damage, and causes
abdominal pain, jaundice, and elevated blood levels of certain enzymes. HBV can cause
fulminant hepatitis, a rapidly progressive form of the disease in which massive sections of the
liver are destroyed. Many patients recover from acute viral hepatitis, but in certain other
patients, especially young children, viral infection persists for an extended, or indefinite, period, 20 causing a chronic infection. Chronic infections can lead to chronic persistent hepatitis. Chronic
persistent hepatitis can cause fatigue, liver damage, cirrhosis of the liver, and hepatocellular
carcinoma, a primary liver cancer.
HBV infection is a serious problem among the homo- and heterosexual
population, intravenous drug users, organ transplant recipients, and blood transfusion patients. 25 New infection with HBV can be prevented by vaccination. However, the present vaccination is
not effective for the approximately 350 million chronic carriers worldwide. It has been
observed that suppression or eradication of the replication of HBV in the liver leads to
improved liver pathology and decreased progression to liver cirrhosis and hepatocellular
carcinoma.
30 One of the current therapies approved in the United States for treating chronic
hepatitis B infection is alpha interferon, which is far from ideal. According to the American Liver Foundation and the International Hepatitis Foundation, patients with conditions such as
1






WO 2014/074906 PCT/US2013/069280

advanced hepatitis, HIV co-infection, drug abuse or others are not eligible for this treatment, resulting in less than 50% of chronic carriers obtaining this therapy. Of these patients, only about 40% respond to the treatment. Many of these patients also relapse after treatment is
stopped, and only about 30% of the patients show a long term benefit. Viral disappearance is
5 only seen in about 10-20% of the treated patients. These data suggest that there is an extremely
low response rate in patients treated with alpha interferon. In addition to the low response rate, interferon therapy causes severe side effects such as insomnia, depression, nausea, vomiting, fever and fatigue. Another approved class of drugs for treating HBV infection is reverse
transcriptase inhibitors exemplified by lamivudine, entecavir, and tenofovir. Although reverse 10 transcriptase inhibitors have good antiviral activity, resistance can develop rapidly during
treatment, there is cross-reactivity of resistance, and side effects such as kidney damage. There
is also cross-reactivity between reverse transcriptase inhibitors for HBV and HIV. Furthennore,
reverse transcriptase inhibitors are not known to lead to HBV clearance and, worse,
discontinuation of the therapy is known to lead to a rebound effect occurs in most cases that can
15 be life threatening.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เขตข้อมูลทางด้านเทคนิคสิ่งประดิษฐ์นำเสนอเกี่ยวข้องกับวิธีการระบุสารที่เป็นประโยชน์สำหรับ10 การรักษาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (ด้วยขั้น) โดยพื้นหลังและผลสรุปของการประดิษฐ์ไวรัสตับอักเสบบี (ด้วยขั้น), ซึ่งเป็นของครอบครัว hepadnavirus การ แทนสาเหตุการของตับอักเสบเฉียบพลัน และเรื้อรัง การติดเชื้อด้วยขั้นโลก 15 เก้าชั้นนำทำให้ตายได้ ติดเชื้อด้วยขั้นมักตับอักเสบเฉียบพลันและตับเสียหาย และทำให้ อาการปวดท้อง jaundice และระดับเลือดที่สูงขึ้นของเอนไซม์บางอย่าง ด้วยขั้นอาจทำให้เกิด โรค fulminant แบบก้าวหน้าอย่างรวดเร็วของการเกิดโรคในที่ส่วนใหญ่ของการ ตับจะถูกทำลาย ผู้ป่วยที่กู้คืน จากโรคไวรัสเฉียบพลัน แต่ ในบางอื่น ๆ ผู้ป่วย เด็ก ติดเชื้อไวรัสโดยเฉพาะอย่างยิ่งยังคงอยู่สำหรับการเพิ่มเติม หรือ ไม่จำกัดระยะเวลา 20 ทำให้เกิดการติดเชื้อเรื้อรัง การติดเชื้อเรื้อรังอาจทำให้ตับอักเสบแบบเรื้อรัง เรื้อรัง แบบตับอักเสบอาจทำให้เกิดความเมื่อยล้า ความเสียหายของตับ ตับแข็งของตับ hepatocellular carcinoma มะเร็งตับเป็นหลักติดเชื้อด้วยขั้นเป็นปัญหาร้ายแรงในหมู่กะเทย - และรักต่างเพศประชากร ยาฉีดผู้ใช้ ผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ และโลหิตผู้ป่วย ติดเชื้อใหม่ 25 พร้อมด้วยขั้นที่สามารถป้องกันได้ ด้วยวัคซีน อย่างไรก็ตาม วัคซีนปัจจุบันเป็น ไม่มีผลบังคับสำหรับการประมาณ 350 ล้านเรื้อรังสายการบินทั่วโลก จะได้รับ สังเกตว่า ปราบปรามหรือขจัดของการจำลองแบบด้วยขั้นในตับที่นำไปสู่ พยาธิตับดีขึ้นและก้าวหน้าลดลงตับแข็งตับและ hepatocellular carcinoma30 หนึ่งรักษาปัจจุบันที่อนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับการรักษาโรคโรคติดเชื้อเป็นอัลฟาอินเตอร์เฟียรอน ได้เหมาะ ตามมูลนิธิตับอเมริกันและมูลนิธิโรคนานาชาติ ผู้ป่วยที่ มีเงื่อนไขเช่น 1 PCT WO 2014/074906/US2013/069280ขั้นสูงตับอักเสบ เอชไอวีติดเชื้อร่วม เสพ หรืออื่น ๆ ไม่มีสิทธิ์สำหรับการรักษานี้ ในน้อยกว่า 50% ของสายการบินเรื้อรังที่ได้รับการบำบัดนี้ ของผู้ป่วยเหล่านี้ เพียง 40% ตอบสนองในการรักษา ของผู้ป่วยเหล่านี้ยังกลับไปเสพหลังจากรักษาหยุด และเพียงประมาณ 30% ของผู้ป่วยแสดงประโยชน์ระยะยาว ไวรัสสูญหายเป็น5 ประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยที่บำบัดได้ ข้อมูลเหล่านี้แนะนำว่า มีเป็นอย่างมากอัตราการตอบสนองต่ำในผู้ป่วยที่รักษา ด้วยอัลฟาอินเตอร์เฟียรอน นอกจากอัตราการตอบสนองต่ำ อินเตอร์ฟีรอนบำบัดทำให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรงเช่นนอนไม่หลับ ซึมเศร้า คลื่นไส้ อาเจียน ไข้ และล้า ชั้นอื่นอนุมัติยาสำหรับการรักษาติดเชื้อด้วยขั้นจะกลับtranscriptase inhibitors ที่ exemplified lamivudine, entecavir และทีโนโฟเวียร์ แม้ว่ากลับ 10 transcriptase inhibitors มีกิจกรรมดีต้านไวรัส ต้านทานสามารถพัฒนาอย่างรวดเร็วในช่วง รักษา มี cross-reactivity ของความต้านทาน และผลข้างเคียงเช่นไตเสีย มี ยังเป็น cross-reactivity ระหว่างกลับ transcriptase inhibitors สำหรับด้วยขั้นและเอชไอวี Furthennore กลับ transcriptase inhibitors ไม่ทราบว่าทำการเคลียร์ด้วยขั้น แย่ลง discontinuation ของการรักษาเป็นที่รู้จักกันนำการฟื้นตัวเป็น ผลที่เกิดขึ้นในกรณีส่วนใหญ่ที่สามารถ15 เป็นชีวิตคุกคาม

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สาขาเทคนิค
การประดิษฐ์ในปัจจุบันที่เกี่ยวข้องกับวิธีการสำหรับการระบุสารที่มีประโยชน์สำหรับ
การรักษา 10 ของการติดเชื้อจากไวรัสตับอักเสบบี (HBV). มาและสรุปประดิษฐ์ไวรัสตับอักเสบบี (HBV) ซึ่งเป็นของครอบครัว hepadnavirus เป็นสาเหตุ ตัวแทนของโรคไวรัสตับอักเสบเฉียบพลันและเรื้อรัง การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นเก้าชั้นนำของโลก 15 สาเหตุของการตาย การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีมักจะนำไปสู่โรคตับอักเสบเฉียบพลันและความเสียหายของตับและทำให้เกิดอาการปวดท้องดีซ่านและระดับเลือดสูงของเอนไซม์บางอย่าง ไวรัสตับอักเสบบีสามารถก่อให้เกิดโรคไวรัสตับอักเสบวายเฉียบพลัน, รูปแบบที่มีความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วของโรคที่ส่วนใหญ่ของตับถูกทำลาย ผู้ป่วยหลายคนกู้คืนจากไวรัสตับอักเสบเฉียบพลัน แต่ในอื่น ๆผู้ป่วยเด็กเล็กโดยเฉพาะอย่างยิ่งการติดเชื้อไวรัสยังคงมีอยู่สำหรับการขยายหรือไม่ จำกัด ระยะเวลา 20 ที่ก่อให้เกิดการติดเชื้อเรื้อรัง การติดเชื้อเรื้อรังสามารถนำไปสู่โรคตับอักเสบเรื้อรังถาวร เรื้อรังโรคตับอักเสบถาวรสามารถก่อให้เกิดความเมื่อยล้าความเสียหายของตับ, โรคตับแข็งของตับและตับมะเร็ง, มะเร็งตับหลัก. การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นปัญหาที่ร้ายแรงในหมู่ homo- และเพศตรงข้ามประชากรผู้ใช้ยาทางหลอดเลือดดำผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะและผู้ป่วยถ่ายเลือด . 25 การติดเชื้อใหม่ที่มีไวรัสตับอักเสบบีสามารถป้องกันได้โดยการฉีดวัคซีน อย่างไรก็ตามการฉีดวัคซีนในปัจจุบันคือไม่มีผลบังคับใช้ประมาณ 350 ล้านผู้ให้บริการทั่วโลกเรื้อรัง มันได้รับการตั้งข้อสังเกตว่าการปราบปรามหรือการกำจัดของการจำลองแบบของไวรัสตับอักเสบบีในตับนำไปสู่​​ทางพยาธิวิทยาของตับดีขึ้นและลดลงการพัฒนาไปสู่โรคตับแข็งตับและตับมะเร็ง. 30 หนึ่งของการรักษาในปัจจุบันได้รับการอนุมัติในประเทศสหรัฐอเมริกาสำหรับการรักษาโรคเรื้อรังติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นอัลฟา interferon ซึ่งอยู่ไกลจากอุดมคติ ตาม American ตับและมูลนิธิโรคตับอักเสบนานาชาติมูลนิธิผู้ป่วยที่มีสภาพเช่น1 WO 2014/074906 PCT / US2013 / 069,280 ไวรัสตับอักเสบขั้นสูงเอชไอวีร่วมการติดเชื้อยาเสพติดหรือคนอื่น ๆ ไม่ได้รับการรักษาแบบนี้ส่งผลให้ในเวลาน้อยกว่า 50% ของผู้ให้บริการที่ได้รับการรักษาด้วยโรคเรื้อรังนี้ ของผู้ป่วยเหล่านี้เพียงประมาณ 40% ตอบสนองต่อการรักษา จำนวนผู้ป่วยเหล่านี้กำเริบของโรคหลังการรักษาจะหยุดและมีเพียงประมาณ 30% ของผู้ป่วยที่แสดงผลประโยชน์ระยะยาว การหายตัวไปของไวรัส5 เห็นเฉพาะในประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยได้รับการรักษา ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ามีมากอัตราการตอบสนองต่ำในผู้ป่วยที่รับการรักษาด้วย interferon อัลฟา นอกจากนี้ยังมีอัตราการตอบสนองต่ำ, การรักษาด้วย interferon ทำให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรงเช่นโรคนอนไม่หลับ, ซึมเศร้า, คลื่นไส้, อาเจียนมีไข้และความเมื่อยล้า อีกระดับของยาเสพติดได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นสิ่งที่ตรงกันข้ามยับยั้ง transcriptase สุดขั้วโดย lamivudine, entecavir และ tenofovir แม้ว่าจะกลับ 10 ยับยั้ง transcriptase มีฤทธิ์ต้านไวรัสที่ดีต้านทานสามารถพัฒนาอย่างรวดเร็วในช่วงการรักษาที่มีปฏิกิริยาข้ามของความต้านทานและผลข้างเคียงเช่นความเสียหายของไต มียังเป็นปฏิกิริยาข้ามระหว่างสารยับยั้งเอนไซม์สำหรับไวรัสตับอักเสบบีและเอชไอวี Furthennore, ย้อนกลับยับยั้ง transcriptase จะไม่รู้จักกันจะนำไปสู่การกวาดล้างไวรัสตับอักเสบบีและเลวร้ายหยุดการรักษาเป็นที่รู้จักกันจะนำไปสู่ผลตอบสนองที่เกิดขึ้นในกรณีส่วนใหญ่ที่สามารถ15 เป็นอันตรายถึงชีวิต

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ข้อมูลทางเทคนิค
ปัจจุบันการประดิษฐ์เกี่ยวข้องกับวิธีการสำหรับการระบุสารประกอบที่เป็นประโยชน์สำหรับการรักษาของการติดเชื้อ
10 โดยไวรัสตับอักเสบบี ( HBV )


พื้นหลังและบทสรุปการประดิษฐ์
ไวรัสตับอักเสบบี ( HBV ) ซึ่งเป็นของครอบครัว hepadnavirus เป็นตัวแทนของโรงเรียน
เฉียบพลันและตับอักเสบเรื้อรัง เชื้อ HIV เป็นโลกที่ 9 นำ 15 สาเหตุของการตายโรคไวรัสตับอักเสบบีมักจะนำไปสู่โรคตับอักเสบเฉียบพลันและความเสียหายที่ตับ และเป็นสาเหตุ
ปวดท้อง ตัวเหลือง และยกระดับเลือดระดับของเอนไซม์บางอย่าง . เพียงอย่างเดียวสามารถทำให้เกิด
ตับวาย แบบฟอร์มที่ก้าวหน้าอย่างรวดเร็วของโรคซึ่งในส่วนใหญ่ของ
ตับถูกทำลาย ผู้ป่วยหลายคนหายจากโรคไวรัสตับอักเสบเฉียบพลัน แต่ในผู้ป่วยอื่น
บางอย่าง เด็กหนุ่มโดยเฉพาะการติดเชื้อไวรัสยังคงอยู่สำหรับการขยาย หรือ ไม่แน่นอน ระยะเวลา 20 ก่อให้เกิดการติดเชื้อเรื้อรัง การติดเชื้อเรื้อรังสามารถทำให้เกิดตับอักเสบเรื้อรังแบบถาวร . ตับอักเสบเรื้อรัง
ถาวรอาจทำให้เกิดความเมื่อยล้า , ความเสียหายที่ตับ ตับแข็งของตับและมะเร็งตับ โรคมะเร็งตับ มะเร็งปฐมภูมิ
, .
การติดเชื้อ HIV เป็นปัญหาที่ร้ายแรงระหว่างโฮโม - และประชากรเพศตรงข้าม
,ยาฉีดผู้ใช้ผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ และผู้ป่วยถ่ายเลือด 25 ใหม่มีการติดเชื้อ HBV สามารถป้องกันได้โดยการฉีดวัคซีน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันวัคซีน
ไม่ได้มีประสิทธิภาพสำหรับเรื้อรังประมาณ 350 ล้านคนทั่วโลก . มันมี
สังเกตว่าปราบปรามหรือกำจัดของการพบในตับทำให้เกิด
การปรับปรุงและความก้าวหน้าให้ตับแข็งตับโรคลดลงตับและมะเร็งตับมะเร็ง
.
30 คนปัจจุบันซึ่งได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับการรักษาโรคเรื้อรัง
การติดเชื้อตับอักเสบบีเป็นจ่าฝูงอินเตอร์เฟียรอน ซึ่งอยู่ไกลจากอุดมคติ ตามที่มูลนิธิมูลนิธิโรคตับอเมริกันและนานาชาติ ผู้ป่วยที่มีสภาพเช่น
1






wo 2014 / 074906 PCT / us2013 / 069280

ตับอักเสบติดเชื้อเอชไอวีสูงร่วม เสพ หรือ คนอื่นไม่มีสิทธิการรักษานี้ส่งผลให้น้อยกว่า 50% ของผู้ที่ได้รับการรักษาแบบนี้ ของผู้ป่วยเหล่านี้ , เพียงประมาณ 40% ตอบสนองต่อการรักษา มากของผู้ป่วยเหล่านี้ยังซ้ำหลังการรักษาเสร็จ
หยุด และเพียงประมาณ 30% ของผู้ป่วยแสดงผลประโยชน์ในระยะยาวไวรัสหายไปคือ
5 เห็นแต่ประมาณ 10-20% ในการรักษาผู้ป่วย ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า มีมาก
ต่ำอัตราการตอบสนองในการรักษา alpha interferon . นอกจากอัตราการตอบสนองต่ำ รอนบำบัดสาเหตุผลข้างเคียงที่รุนแรง เช่น นอนไม่หลับ ซึม คลื่นไส้ อาเจียน มีไข้ และความเหนื่อยล้าอีกระดับของยาเสพติดได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบบีก็กลับ transcriptase inhibitors
ขั้วโดย lamivudine เอนทีคาเวียร์ , และเทโนโฟเวียร์ . แต่กลับมีฤทธิ์ต้านไวรัสยับยั้ง 10 อาการดี ต้านทานสามารถพัฒนาอย่างรวดเร็วในช่วง
รักษา มีปฏิกิริยาข้ามของความต้านทาน และผลข้างเคียง เช่น ความเสียหายของไต มี
เป็นปฏิกิริยาข้ามระหว่าง reverse transcriptase ยับยั้ง HBV และโรคเอดส์ furthennore
reverse transcriptase inhibitors , ไม่รู้จักนำไปสู่การศึกษาและพิธีการ เลว
การบำบัดเป็นที่รู้จักกันเพื่อนำไปสู่ผลสะท้อนที่เกิดขึ้นในกรณีส่วนใหญ่ที่สามารถ

15 ถูกคุกคามชีวิต