A significant conceptual advance in

A significant conceptual advance in our understanding of the molecular mechanism by which protein kinase C beta signaling is involved in obesity came from an earlier study linking oxidative stress, protein kinase C beta activation, phosphorylation of the redox enzyme p66shc and its translocation into the mitochondrial intermembrane space, and mitochondrial lifespan. Activation of protein kinase C beta by oxidative stress was shown to be required for phosphorylation of Ser36 on p66shc and its subsequent translocation to
mitochondria. Consistent with this signaling pathway, like protein kinase C beta−/−mice, p66shc−/− mice are also characterized by reduced triglyceride accumulation in adipocytes, increased metabolism, resistance to dietinduced
obesity, and reduced insulin resistance. Based on these findings, the following pathway has emerged: during oxidative
stress, protein kinase C beta is activated and induces p66shc phosphorylation, thus allowing p66shc to be recognized by Pin1 and isomerized for import into mitochondria after dephosphorylation by protein phosphatase-2A. The p66shc protein exhibits oxidoreductase activity,generating hydrogen peroxide and thus perturbing mitochondria structure and function. Importantly, our recent study emphasized the importance of the protein kinase C beta/p66shc mitochondrial axis in the regulation of autophagy. Activation of protein kinase C beta negatively regulates the mitochondrial energy status and inhibits autophagy. Cells treated with protein kinase C beta inhibitor and protein kinase C beta−/− mouse embryo fibroblasts show an increase in autophagy in vitro and in vivo, and increased mitochondrial membrane potential,suggesting a strong involvement of mitochondrial energy in modulation of the autophagy machinery. In view of the evolving role of autophagy in energy homeostasis, it is possible that a combination of adipose protein kinase C beta activation, mitochondrial dysfunction, and insufficient autophagy contributes to the diet-induced reduction in mitochondrial number and function (Fig. 2). Although the exact mechanism by which autophagy influences obesity is not clear, it has been suggested that a homeostatic low level of autophagy is critical to remove dysfunctional mitochondria, thus helping to reduce the production of mitochondria-derived ROS. Autophagy can also mitigate inflammation by inhibiting activation of NOD-like receptor family, pyrin domain
containing 3 (NLRP3) through the removal of permeabilized or ROSproducing mitochondria. A perturbed protein kinase C beta-mitochondrial axis may therefore be a cause of reduced mitochondrial number and capacity in obesity.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ล่วงหน้าแนวคิดสำคัญในเราเข้าใจกลไกระดับโมเลกุลโดยที่โปรตีน kinase C เบต้าตามปกติจะเกี่ยวข้องกับโรคอ้วนมาจากการศึกษาก่อนหน้านี้ที่เชื่อมโยงความเครียด oxidative โปรตีน kinase C เบต้าเปิด phosphorylation ของการสับเปลี่ยนพื้นที่ mitochondrial intermembrane และอายุ mitochondrial และ p66shc เอนไซม์ redox เรียกใช้โปรตีน kinase C เบต้า oxidative กลายเป็นความเครียดที่แสดงจะต้อง phosphorylation ของ Ser36 p66shc และของการสับเปลี่ยนลำดับการmitochondria สอดคล้องกับนี้ทางเดิน signaling เช่นโปรตีน kinase C beta−/−mice, p66shc−/− หนูมียังลักษณะ โดยสะสมไตรกลีเซอไรด์ลดลง adipocytes เผาผลาญอาหารเพิ่มขึ้น ความต้านทานต่อ dietinducedโรคอ้วน และต้านทานอินซูลินลดลง ขึ้นอยู่กับผลการวิจัยเหล่านี้ ทางเดินต่อไปนี้มีชุมนุม: ระหว่าง oxidativeความเครียด โปรตีน kinase C เบต้าเรียกใช้ และก่อให้เกิด phosphorylation p66shc เทียบ p66shc รู้จัก Pin1 และ isomerized สำหรับการนำเข้าลงใน mitochondria หลังจาก dephosphorylation โดยโปรตีนฟอสฟาเตส-2A โปรตีน p66shc จัดแสดงกิจกรรม oxidoreductase สร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ และทำ perturbing mitochondria โครงสร้างและหน้าที่ สำคัญ การศึกษาล่าสุดของเราเน้นความสำคัญของโปรตีน kinase C เบต้า/p66shc mitochondrial แกนในกฎของ autophagy เปิดใช้งานเบต้าโปรตีน kinase C ส่งกำหนดสถานะพลังงาน mitochondrial และยับยั้ง autophagy เซลล์รับสารยับยั้งโปรตีน kinase C เบต้า และโปรตีน kinase C beta−/− เมาส์อ่อน fibroblasts แสดงเพิ่มใน autophagy ในหลอดทดลอง และในสัตว์ทดลอง และเมมเบรน mitochondrial เพิ่มศักยภาพ การแนะนำการมีส่วนร่วมแรงพลังงาน mitochondrial ในเอ็มของเครื่องจักร autophagy มุมมองบทบาทของ autophagy ในภาวะธำรงดุลของพลังงานที่เกิดขึ้น มันเป็นไปได้ว่า เปิดใช้งานเบต้าของ adipose โปรตีน kinase C, mitochondrial บกพร่อง และ autophagy ไม่เพียงพอสนับสนุนการลดอาหารทำให้เกิดตัวเลข mitochondrial และฟังก์ชัน (Fig. 2) แม้ว่ากลไกที่แน่นอน โดย autophagy ซึ่งมีผลต่อ โรคอ้วนได้ชัดเจน มันได้ถูกแนะนำว่า ระดับต่ำ homeostatic autophagy สำคัญเอานบา mitochondria จึง ช่วยลดการผลิตของ mitochondria มา ROS Autophagy ยังสามารถลดการอักเสบ โดยการเปิดใช้งานตัวรับพยักหน้าเหมือนครอบครัว โดเมน pyrin inhibitingประกอบด้วย 3 (NLRP3) โดยการเอา permeabilized หรือ ROSproducing mitochondria การ perturbed โปรตีน kinase C เบต้า mitochondrial แกนจึงอาจเป็นสาเหตุของ mitochondrial จำนวนลดลงและกำลังผลิตในโรคอ้วน