The Human Immunodeficiency virus ty

The Human Immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protease (PR) is a key enzyme in viral replication and a major target for therapeutic intervention. Protease inhibitors (PI) are the backbone of some of the most active combinations of antiretroviral drugs used in the treatment of HIV-infected patients. The long-term efficacy of these compounds, however, is threatened by the emergence of viral resistance and subsequent spread of resistant virus. HIV-1 resistance to PIs is promoted by gradual accumulation of amino-acid substitutions in PR, resulting in altered PI binding [1]–[5]. Resistance-promoting changes in PR generally also decrease viral replicative capacity (RC) due to decreased processing of the natural substrate. Accordingly, additional mutations accumulate in PR over time that mainly compensate for these losses in RC, but may also contribute to resistance directly [1]–[3],[6]. The biological effect of PI resistance mutations thus has to be viewed as the product of their effect on enzyme inhibition (resistance) and on enzyme activity (RC).

Besides mutations directly affecting PR, several mutations in the Gag polyprotein, the main substrate of PR, have been found to play a significant role in the evolution of PI resistance [7]–[13]. These mutations were generally classified as compensatory mutations that restore activity of the mutated PR for its natural substrate [7]–[9],[12],[14],[15]. Particular attention has been turned to mutations in the region surrounding the NC-SP2-P6 cleavage sites at the C-terminus of Gag. Figure 1 gives an overdrive of these mutations and of their position in the NC-SP2-p6 region of HIV-1 Gag. The most frequently observed cleavage site mutations in this region are substitution A431V, located at position P2 of the NC-SP2 cleavage site, mutation L449F at position P1' of the SP2-P6 cleavage site, and mutations K436R and I437V, situated immediately downstream of the NC-SP2 site. Interestingly, some of these mutations appear to depend upon the presence of specific mutations in PR: Mutation A431V is mostly observed in PI-resistant viruses carrying mutations V82A and/or M46I in PR [16]. Mutation L449F is frequently seen in viruses with mutation I84V in PR [16]. Neither of these two substitutions are seen in wild-type, protease inhibitor-naïve viruses. Substitution P453L is a polymorphism found in some inhibitor-naïve viruses. It is, however, seen with significantly higher frequency in resistant viruses carrying the I84V mutation in PR [16] and also specifically seen in resistant viruses carrying the I50V PR mutation, in association with L449F [12].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ไวรัสเอชไอวีบุคคลชนิดราคารติเอส (เอชไอวี-1) 1 (PR) เป็นเอนไซม์ที่สำคัญในการจำลองแบบไวรัสและเป้าหมายสำคัญสำหรับการรักษาโรคแทรกแซง รติเอส inhibitors (PI) เป็นแกนหลักของชุดอยู่มากที่สุดของยาแนวที่ใช้ในการบำบัดรักษาของผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวี ประสิทธิภาพระยะยาวของสารเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม ถูกคุกคาม โดยการเกิดขึ้นของความต้านทานต่อไวรัสและแพร่กระจายต่อ ๆ มาของไวรัสที่ทน PIs ความต้านทานต่อเชื้อเอชไอวี-1 คือการส่งเสริม โดยการค่อย ๆ สะสมของกรดอะมิโนใน PR ในรวม PI เปลี่ยนแปลง [1] – [5] ส่งเสริมการต่อต้านการเปลี่ยนแปลงใน PR โดยทั่วไปยังลดกำลัง replicative ไวรัส (RC) เนื่องจากการประมวลผลของพื้นผิวธรรมชาติลดลงด้วย ตาม สะสมการกลายพันธุ์เพิ่มเติมใน PR ช่วงเวลาที่ส่วนใหญ่ชดเชยสำหรับความสูญเสียเหล่านี้ใน RC แต่อาจร่วมต้านทานโดยตรง [1] – [3], [6] ผลทางชีวภาพของ PI กลายพันธุ์ต้านทานจึงได้ดูเป็นผลิตภัณฑ์ของตนมีผลยับยั้งเอนไซม์ (ต่อต้าน) และเอนไซม์ (RC)Besides mutations directly affecting PR, several mutations in the Gag polyprotein, the main substrate of PR, have been found to play a significant role in the evolution of PI resistance [7]–[13]. These mutations were generally classified as compensatory mutations that restore activity of the mutated PR for its natural substrate [7]–[9],[12],[14],[15]. Particular attention has been turned to mutations in the region surrounding the NC-SP2-P6 cleavage sites at the C-terminus of Gag. Figure 1 gives an overdrive of these mutations and of their position in the NC-SP2-p6 region of HIV-1 Gag. The most frequently observed cleavage site mutations in this region are substitution A431V, located at position P2 of the NC-SP2 cleavage site, mutation L449F at position P1' of the SP2-P6 cleavage site, and mutations K436R and I437V, situated immediately downstream of the NC-SP2 site. Interestingly, some of these mutations appear to depend upon the presence of specific mutations in PR: Mutation A431V is mostly observed in PI-resistant viruses carrying mutations V82A and/or M46I in PR [16]. Mutation L449F is frequently seen in viruses with mutation I84V in PR [16]. Neither of these two substitutions are seen in wild-type, protease inhibitor-naïve viruses. Substitution P453L is a polymorphism found in some inhibitor-naïve viruses. It is, however, seen with significantly higher frequency in resistant viruses carrying the I84V mutation in PR [16] and also specifically seen in resistant viruses carrying the I50V PR mutation, in association with L449F [12].

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ไวรัสเอชไอวีชนิดที่ 1 (HIV-1) โปรติเอส (PR) เป็นเอนไซม์สำคัญในการจำลองแบบของไวรัสและเป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับการแทรกแซงการรักษา น้ำย่อยโปรตีน (PI) เป็นแกนนำของบางส่วนของชุดที่ใช้งานมากที่สุดของยาต้านไวรัสที่ใช้ในการรักษาของผู้ป่วยเอชไอวีที่ติดเชื้อ ประสิทธิภาพในระยะยาวของสารเหล่านี้ แต่ถูกคุกคามโดยการเกิดขึ้นของความต้านทานต่อไวรัสและการแพร่กระจายของเชื้อไวรัสที่ตามมาทน ความต้านทานต่อการติดเชื้อ HIV-1 เพื่อ PIs จะส่งเสริมโดยทยอยสะสมของการแทนกรดอะมิโนในการประชาสัมพันธ์ที่มีผลในการเปลี่ยนแปลงที่มีผลผูกพัน PI [1] - [5] ความต้านทานการส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงในการประชาสัมพันธ์ทั่วไปนอกจากนี้ยังลดความจุ replicative ไวรัส (RC) เนื่องจากการลดลงของการประมวลผลพื้นผิวธรรมชาติ ดังนั้นการกลายพันธุ์เพิ่มเติมสะสมในการประชาสัมพันธ์ในช่วงเวลาส่วนใหญ่ที่ชดเชยการสูญเสียเหล่านี้ใน RC แต่ยังอาจนำไปสู่ความต้านทานโดยตรง [1] - [3] [6] ผลกระทบทางชีวภาพของการกลายพันธุ์ต้านทาน PI จึงจะต้องมีการมองว่าเป็นสินค้าของผลกระทบของพวกเขาในการยับยั้งเอนไซม์ (ความต้านทาน) และกิจกรรมของเอนไซม์ (RC). นอกจากนี้การกลายพันธุ์โดยตรงส่งผลกระทบต่อการประชาสัมพันธ์หลายการกลายพันธุ์ใน Gag polyprotein, สารตั้งต้นหลักของการประชาสัมพันธ์ มีการตรวจพบว่ามีบทบาทสำคัญในการวิวัฒนาการของความต้านทานพีไอ [7] - [13] การกลายพันธุ์เหล่านี้ได้ถูกจัดโดยทั่วไปเป็นกลายพันธุ์ชดเชยที่เรียกคืนกิจกรรมของ PR กลายพันธุ์สำหรับพื้นผิวตามธรรมชาติของมัน [7] - [9] [12] [14], [15] ความสนใจโดยเฉพาะได้รับการเปิดการกลายพันธุ์ในภูมิภาคโดยรอบ NC-SP2-P6 เว็บไซต์แตกแยกที่ C-ปลายทางของ Gag รูปที่ 1 ให้พิกัดของการกลายพันธุ์เหล่านี้และตำแหน่งของพวกเขาใน NC-SP2-p6 ภูมิภาคของเชื้อ HIV-1 Gag สังเกตเห็นบ่อยที่สุดกลายพันธุ์เว็บไซต์แตกแยกในภูมิภาคนี้มี A431V ทดแทนที่ตั้งอยู่ในตำแหน่งที่ P2 ของเว็บไซต์แตกแยก NC-SP2, L449F การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง P1 ของเว็บไซต์แตกแยก SP2-P6 และการกลายพันธุ์ K436R และ I437V ตั้งอยู่ทันทีล่อง เว็บไซต์ NC-SP2 ที่น่าสนใจบางส่วนของการกลายพันธุ์เหล่านี้จะปรากฏจะขึ้นอยู่กับการปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจงในการประชาสัมพันธ์: การกลายพันธุ์ A431V เป็นที่สังเกตส่วนใหญ่อยู่ในไวรัส PI ทนแบก V82A การกลายพันธุ์และ / หรือ M46I ในการประชาสัมพันธ์ [16] การกลายพันธุ์ L449F มีให้เห็นบ่อยครั้งในการกลายพันธุ์ของไวรัสที่มี I84V ในการประชาสัมพันธ์ [16] ทั้งสองคนนี้แทนจะเห็นในป่าชนิดน้ำย่อยยับยั้งไวรัส-ไร้เดียงสา ชดเชย P453L เป็นความแตกต่างที่พบในไวรัสยับยั้ง-ไร้เดียงสาบาง มันเป็น แต่มองเห็นได้ด้วยความถี่ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการทนแบกไวรัสกลายพันธุ์ I84V ในการประชาสัมพันธ์ [16] และยังมองเห็นได้เฉพาะในไวรัสทนแบกกลายพันธุ์ I50V ประชาสัมพันธ์ร่วมกับ L449F [12]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

I compiled English properly.I compiled English properly.I compiled English properly.I compiled English properly.I compiled English properly.I compiled English properly.I compiled English properly.I compiled English properly.