Approximately half of all patients

Approximately half of all patients who receive anticancer chemotherapy are treated with a platinum drug. Despite the widespread use of these drugs, the only cure that can be claimed is that of testicular cancer following cisplatin treatment. This article reviews some of our recent work on phenanthriplatin, a cisplatin derivative in which a chloride ion is replaced by phenanthridine, and one of its analogues, the previously reported pyriplatin. These cationic complexes form monofunctional adducts on DNA that do not significantly distort the duplex yet efficiently block transcription. Cell-based assays reveal altered cellular uptake properties and a cancer cell-killing profile different from those of established platinum drugs. Mechanistic work, including a crystal structure analysis of platinum-modified DNA in the active site of RNA polymerase II, is discussed.

Keywords: cytotoxicity, transcription, RNA polymerase II, X-ray structure, monofunctional platinum, pyriplatin, review
Platinum-based drugs have become a mainstay of cancer therapy; approximately half of all patients undergoing chemotherapeutic treatment receive a platinum drug (1). The widespread use of platinum agents in the treatment of cancer began with the discovery of the antineoplastic activity of cisplatin by Barnett Rosenberg in the 1960s (2). Despite the pervasiveness of platinum drugs in cancer treatment regimens, a number of attendant disadvantages exist (3). For instance, no single agent is equally effective against all cancer types and some types appear to be inherently resistant to treatment with any of the currently approved platinum agents. In addition to such resistance, populations of cancer cells can acquire resistance over time by a process of somatic evolution (4). Moreover, a number of side-effects, ranging from minor to dose-limiting in toxicity, accompany treatment with platinum agents (5). In an attempt to circumvent these problems, a large number of platinum complexes have been prepared and tested for anticancer activity. One strategy that has been used by chemists has been to devise target compounds that differ significantly from those prescribed by the traditional structure–activity relationships (SARs) established in the 1970s (6). Such ‘non-classical’ platinum complexes include Pt(IV) prodrugs, complexes with trans stereochemistry, polyplatinum compounds, platinum-tethered intercalators, and monofunctional complexes. Compounds in the latter category are distinguished from the classical platinum drugs in that they form monofunctional adducts as opposed to bifunctional cross-links. Recently we described the potent anticancer activity of the monofunctional complex cis-[Pt(NH3)2Cl(phenanthridine)]+, or phenanthriplatin (7). This review summarizes some of our recent results derived from investigations of the biological properties of phenanthriplatin. We begin with a brief overview of the discovery of the anticancer activity of cisplatin and how subsequent work led to the formulation of SARs. The success of these SARs in guiding researchers to the discovery of carboplatin and oxaliplatin is described, together with recent efforts to move away from these traditional SARs. Our work leading to the discovery of phenanthriplatin is then discussed, along with recent results that may help to shed light on the potency of this monofunctional compound. Structures of key platinum complexes discussed in this review are depicted in

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยทั้งหมดที่ได้รับเคมีบำบัดต้านมะเร็งกำลังรักษา ด้วยยาเสพติดที่แพลทินัม แม้ มีการใช้อย่างแพร่หลายของยาเหล่านี้ การรักษาเท่านั้นมีสิทธิเป็นที่ลูกอัณฑะมะเร็งรักษา cisplatin ดังต่อไปนี้ บทความความคิดเห็นบางส่วนของงานของเราล่าในอนุพันธ์ cisplatin ที่มีไอออนคลอไรด์ถูกแทนที่ ด้วย phenanthridine, phenanthriplatin และเป็นหนึ่งของ analogues, pyriplatin รายงานก่อนหน้านี้ Monofunctional ฟอร์มเหล่านี้ cationic คอมเพล็กซ์ adducts บนดีเอ็นเอที่ไม่มีบิดเบือนทั้งสองหน้า แต่บล็อกถอดรหัสได้อย่างมีประสิทธิภาพ เผย assays ตามเซลล์เปลี่ยนแปลงเซลล์ดูดซึมคุณสมบัติและโพรไฟล์ฆ่าเซลล์มะเร็งแตกต่างจากยา platinum ขึ้น มีการกล่าวถึงกลไกทำงาน รวมทั้งการวิเคราะห์โครงสร้างผลึกของแพลทินัมแก้ไขดีเอ็นเอในไซต์ใช้งานของอาร์เอ็นเอพอลิเมอเรส IIคำสำคัญ: พิษ ถอดรหัส อาร์เอ็นเอพอลิเมอเรส II, X-ray โครงสร้าง monofunctional แพลทินัม pyriplatin ทบทวนยาเสพติดตามแพลตตินั่มได้กลายเป็น โจทย์ของการรักษาโรคมะเร็ง ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยทั้งหมดเผชิญรักษารับยา platinum (1) ใช้ประโยชน์ของตัวแทนที่ทองคำในการรักษาโรคมะเร็งเริ่มต้น ด้วยการค้นพบกิจกรรม antineoplastic ของ cisplatin โดยบาร์เน็ตต์สมุทรปราการในปี 1960 (2) แม้จะเกิดปัญหาของยารักษามะเร็งยา platinum จำนวนพนักงานข้อเสียมีอยู่ (3) เช่น ไม่เดียวแทนมีประสิทธิภาพเท่าเทียมกันกับมะเร็งทั้งหมด และบางชนิดปรากฏ เป็นความทนกับใด ๆ ของตัวแทนแพลทินัมที่ได้รับอนุมัติในปัจจุบัน นอกจากความต้านทานดังกล่าว ประชากรของเซลล์มะเร็งสามารถรับความต้านทานเมื่อเวลาผ่านกระบวนการวิวัฒนาการร่างกาย (4) นอกจากนี้ มีจำนวนของผลข้างเคียง ตั้งแต่เล็กเพื่อจำกัดปริมาณในความเป็นพิษ พร้อมรักษา ด้วยทองคำตัวแทน (5) ในความพยายามที่จะหลีกเลี่ยงปัญหาเหล่านี้ จำนวนนั่มคอมเพล็กซ์ขนาดใหญ่มีการเตรียม และทดสอบสำหรับกิจกรรมต้านมะเร็ง กลยุทธ์หนึ่งที่ใช้ โดยนักเคมีได้รับการ ประดิษฐ์สารเป้าหมายที่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากกำหนด โดยความสัมพันธ์แบบโครงสร้าง – กิจกรรม (SARs) ที่ก่อตั้งขึ้นในปี 1970 (6) คอมเพล็กซ์แพลทินัม 'ไม่ใช่คลาสสิก' ดังกล่าวได้แก่ Pt(IV) prodrugs คอมเพล็กซ์ทรานส์ stereochemistry สาร polyplatinum, intercalators ผูกแพลตตินั่ม และคอมเพล็กซ์ monofunctional สารประกอบในประเภทหลังจะแตกต่างจากยาเสพติดแพลทินัมคลาสสิกในที่พวกเขารูปแบบ monofunctional adducts เมื่อเทียบกับการเชื่อมโยงข้าม bifunctional เมื่อเร็ว ๆ นี้ เราอธิบายกิจกรรมต้านมะเร็งที่มีศักยภาพของ cis-[Pt(NH3)2Cl(phenanthridine) ซับซ้อน monofunctional] +, หรือ phenanthriplatin (7) รีวิวนี้สรุปบางผลล่าสุดของเราที่ได้มาจากการตรวจสอบคุณสมบัติทางชีวภาพของ phenanthriplatin เราเริ่มต้น ด้วยการย่อข้อมูลภาพรวมของการค้นพบของกิจกรรมต้านมะเร็ง cisplatin และวิธีการนำไปสู่สูตรของโรคนี้ ความสำเร็จของ SARs เหล่านี้ในการวิจัยแนวทางการค้นพบของ carboplatin และ oxaliplatin อธิบาย ร่วมกับการล่าย้ายออกไปจากโรคเหล่านี้ดั้งเดิม ผลงานที่นำไปสู่การค้นพบของ phenanthriplatin แล้วกล่าวถึง พร้อมกับผลล่าสุดที่ช่วยแสดงความแรงของสาร monofunctional นี้ โครงสร้างของคอมเพล็กซ์แพลทินัมคีย์ที่กล่าวถึงในบทความนี้อธิบายใน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับยาเคมีบำบัดมะเร็งได้รับการรักษาด้วยยาเสพติดทองคำขาว แม้จะมีการใช้อย่างแพร่หลายของยาเสพติดเหล่านี้รักษาเฉพาะที่สามารถอ้างได้ว่าเป็นที่ของโรคมะเร็งอัณฑะต่อไปนี้การรักษา cisplatin บทความนี้ความคิดเห็นบางส่วนของการทำงานที่ผ่านมาของเราใน phenanthriplatin อนุพันธ์ cisplatin ซึ่งไอออนคลอไรด์จะถูกแทนที่ด้วย phenanthridine และเป็นหนึ่งใน analogues ของที่รายงานก่อนหน้านี้ pyriplatin เหล่านี้ในรูปแบบคอมเพล็กซ์ประจุบวก adducts monofunctional ดีเอ็นเอที่ไม่ได้มีความหมายบิดเบือนเพล็กซ์ยังมีประสิทธิภาพป้องกันการถอดความ การตรวจเซลล์ที่ใช้เผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติดูดเซลล์มะเร็งและเซลล์รายละเอียดฆ่าแตกต่างจากยาเสพติดทองคำขาวจัดตั้งขึ้น การทำงานของกลไกรวมทั้งการวิเคราะห์โครงสร้างผลึกของดีเอ็นเอของทองคำมีการปรับเปลี่ยนในการใช้งานเว็บไซต์ของโพลิเมอร์ rna ครั้งที่สองจะกล่าวถึง.

คำสำคัญ: ความเป็นพิษถอดความ RNA ii โพลิเมอร์โครงสร้าง X-ray, ทองคำขาว monofunctional, pyriplatin ตรวจสอบ
ยาเสพติด Platinum ตาม ได้กลายเป็นแกนนำของการรักษาโรคมะเร็ง; ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยทั้งหมดอยู่ระหว่างการรักษาเคมีบำบัดยาเสพติดได้รับทองคำขาว (1) การใช้อย่างแพร่หลายของตัวแทนลาตินั่มในการรักษาโรคมะเร็งที่จะเริ่มต้นกับการค้นพบกิจกรรม antineoplastic ของ cisplatin โดยบาร์เน็ตต์โรเซนเบิร์กในปี 1960 (2) แม้จะมีความแพร่หลายของยาเสพติดแพลทินัมในการรักษาโรคมะเร็งจำนวนข้อเสียบริวารอยู่ (3) ยกตัวอย่างเช่นไม่มีตัวแทนเดียวที่มีประสิทธิภาพเท่าเทียมกันกับทุกประเภทมะเร็งและบางชนิดปรากฏเป็นเนื้อแท้ดื้อต่อการรักษาใด ๆ ของตัวแทนแพลทินัมได้รับการอนุมัติ นอกจากนี้ในการต้านทานเช่นประชากรของเซลล์มะเร็งสามารถได้รับความต้านทานเมื่อเวลาผ่านไปโดยกระบวนการวิวัฒนาการร่างกาย A (4) นอกจากนี้ยังมีจำนวนของผลข้างเคียงตั้งแต่เล็กน้อยปริมาณ จำกัด ในความเป็นพิษ, มาพร้อมกับการรักษาด้วยตัวแทนลาตินั่ม (5) ในความพยายามที่จะหลีกเลี่ยงปัญหาเหล่านี้เป็นจำนวนมากคอมเพล็กซ์แพลทินัมได้รับการเตรียมความพร้อมและการทดสอบสำหรับกิจกรรมต้านมะเร็ง กลยุทธ์หนึ่งที่ถูกนำมาใช้โดยนักเคมีที่ได้รับการออกแบบสารเป้าหมายที่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากที่กำหนดไว้โดยความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกิจกรรมแบบดั้งเดิม (โรคซาร์ส) ก่อตั้งขึ้นในปี 1970 (6) ดังกล่าวไม่ใช่คลาสสิก 'คอมเพล็กซ์ Platinum ได้แก่ Pt (iv) prodrugs เชิงซ้อนกับสเตอริโอทรานส์, สารประกอบ polyplatinum, intercalators ทองคำขาวล่ามและซับซ้อน monofunctional สารประกอบในประเภทหลังจะแตกต่างจากยาเสพติดทองคำขาวคลาสสิกในรูปแบบที่พวกเขา adducts monofunctional เมื่อเทียบกับ bifunctional ข้ามการเชื่อมโยง เร็ว ๆ นี้เราอธิบายกิจกรรมการต้านมะเร็งที่มีศักยภาพของ cis- monofunctional ซับซ้อน [Pt (NH3) 2Cl (phenanthridine)] + หรือ phenanthriplatin (7) รีวิวนี้สรุปบางส่วนของผลล่าสุดของเราที่ได้มาจากการสืบสวนของคุณสมบัติทางชีวภาพของ phenanthriplatin เราเริ่มต้นด้วยภาพรวมคร่าวๆของการค้นพบของกิจกรรมต้านมะเร็งของ cisplatin และวิธีการทำงานที่ตามมาจะนำไปสู่การกำหนดของโรคซาร์ส ความสำเร็จของโรคซาร์สเหล่านี้ในแนวทางการวิจัยเพื่อการค้นพบของ carboplatin และ oxaliplatin อธิบายพร้อมกับความพยายามล่าสุดที่จะย้ายออกไปจากแบบดั้งเดิมเหล่านี้ทำให้เกิดโรคซาร์ส การทำงานของเราที่นำไปสู่การค้นพบของ phenanthriplatin จะกล่าวถึงแล้วพร้อมกับผลล่าสุดที่อาจช่วยให้การหลั่งน้ำตาแสงในความแรงของสารประกอบ monofunctional นี้ โครงสร้างของคอมเพล็กซ์ลาตินั่มที่สำคัญที่กล่าวถึงในการตรวจสอบนี้จะปรากฎใน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดมะเร็งจะได้รับการรักษาด้วยยาแพลทินัม . แม้จะมีการใช้อย่างแพร่หลายของยาเสพติดเหล่านี้ แต่การรักษาที่สามารถอ้างว่าเป็นเนื้องอกมะเร็งลูกอัณฑะต่อไปนี้การรักษา บทความนี้รีวิวบางส่วนของผลงานล่าสุดของเราใน phenanthriplatin , ซิสพลาตินอนุพันธ์ที่มีคลอไรด์ไอออนจะถูกแทนที่ด้วย phenanthridine และหนึ่งของ analogues , รายงานก่อนหน้านี้ pyriplatin . สารประกอบเชิงซ้อนของแบบฟอร์มเหล่านี้บวก adducts monofunctional กับดีเอ็นเอที่ไม่ได้มีบิดเบือนเพล็กซ์ยังมีประสิทธิภาพป้องกันการ transcription จากการเปิดเผยการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เซลล์หรือเซลล์มะเร็งฆ่า คุณสมบัติ และรายละเอียดที่แตกต่างจากก่อตั้งแพลทินัมยา กลไกการทำงาน รวมทั้งการวิเคราะห์โครงสร้างผลึกของแพลทินัมแก้ไขดีเอ็นเอใน active site ของ RNA polymerase II , กล่าวถึงคำสำคัญ : เซลล์อาร์เอ็นเอพอลิเมอเรส II , ถอดความ , , โครงสร้าง , monofunctional แพลทินัม , รีวิว pyriplatin รังสีเอกซ์แพลทินัมที่ใช้ยาเสพติดได้กลายเป็นแกนนำของการรักษาโรคมะเร็ง ; ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาที่อาจได้รับยาทองคำขาว ( 1 ) ใช้งานอย่างแพร่หลายของตัวแทนแพลทินัมในการรักษาโรคมะเร็ง เริ่มต้นด้วยการค้นพบของกิจกรรมต้านมะเร็งเนื้องอกโดย Barnett ของโรเซนเบิร์กในยุค 60 ( 2 ) แม้จะแพร่หลายของแพลทินัมยาในยารักษาโรคมะเร็ง จำนวนผู้ติดตาม ข้อเสียมีอยู่ ( 3 ) ตัวอย่างเดียวไม่มีตัวแทนที่มีประสิทธิภาพเท่าเทียมกันกับทุกประเภทและโรคมะเร็งบางชนิดปรากฏเป็นอย่างโดยเนื้อแท้ที่ทนต่อการรักษาใด ๆที่ได้รับการอนุมัติในขณะนี้ตัวแทน แพลทินัม นอกจากนี้เช่นความต้านทานประชากรเซลล์มะเร็งสามารถรับความต้านทานตลอดเวลาโดยกระบวนการวิวัฒนาการทางกาย ( 4 ) นอกจากนี้จำนวนของผลข้างเคียง ตั้งแต่ผู้เยาว์ปริมาณจำกัดในการรักษาความเป็นพิษ สามารถมีตัวแทนแพลทินัม ( 5 ) ในความพยายามที่จะหลีกเลี่ยงปัญหาเหล่านี้ จํานวนเชิงซ้อน Platinum ได้ถูกเตรียมและทดสอบฤทธิ์ต้านมะเร็ง . กลยุทธ์หนึ่งที่ถูกใช้โดยนักเคมีได้ประดิษฐ์เป้าสารประกอบที่แตกต่างอย่างมากจากที่กำหนดโดยโครงสร้างแบบดั้งเดิมและกิจกรรมสัมพันธ์ ( SARS ) ก่อตั้งขึ้นในปี 1970 ( 6 ) เช่น " คลาสสิก " ไม่ใช่สารประกอบเชิงซ้อน Platinum รวมถึง PT ( IV ) สารประกอบเชิงซ้อนกับทรานส์สเตอริโอเคมิสตรี , สาร polyplatinum ทองคำขาว คุณ intercalators และ monofunctional คอมเพล็กซ์ สารประกอบในประเภทหลังจะแตกต่างจากคลาสสิกแพลทินัมยาเสพติดในที่พวกเขาฟอร์ม monofunctional adducts เป็นนอกคอก bifunctional ข้ามการเชื่อมโยง เมื่อเร็ว ๆนี้เราจะอธิบายกิจกรรมของ CIS มีศักยภาพต้านมะเร็ง - ซับซ้อน monofunctional [ PT ( nh3 ) 2cl ( phenanthridine ) ] + หรือ phenanthriplatin ( 7 ) รีวิวนี้สรุปบางส่วนของล่าสุดผลจากการสืบสวนของสมบัติทางชีวภาพของ phenanthriplatin . เราเริ่มต้นด้วยการอธิบายภาพรวมของการค้นพบของกิจกรรมต้านเนื้องอกและวิธีการที่ตามมาทำงาน LED กับสูตรของโรคซาร์ ความสำเร็จของการเจรจาเหล่านี้ในการชี้นำ นักวิจัยที่ค้นพบและอธิบายตัวซาลิพลาตินร่วมกับความพยายามล่าสุดที่จะย้ายออกจากโรคซาร์ส ดั้งเดิม เหล่านี้ งานของเราที่นำไปสู่การค้นพบ phenanthriplatin แล้วกล่าวพร้อมกับผลลัพธ์ล่าสุดที่อาจช่วยในการหลั่งแสงในความแรงของสารประกอบ monofunctional นี้ โครงสร้างหลักของสารประกอบเชิงซ้อน Platinum กล่าวถึงในบทความนี้จะกล่าวถึงใน