จังหวัดมหาสารคามตั้งอยู่บริเวณตอนกลางของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มีพื้นที่ประมาณ 5,300 ตารางกิโลเมตร (3,307,300 ไร่) ระยะทางห่างจากกรุงเทพฯ 475 กิโลเมตร มีอาณาเขตติดต่อกับจังหวัดใกล้เคียง ดังนี้[3]
ทิศเหนือ ติดต่อกับจังหวัดขอนแก่น และจังหวัดกาฬสินธุ์
ทิศใต้ ติดต่อกับจังหวัดสุรินทร์ และจังหวัดบุรีรัมย์
ทิศตะวันออก ติดต่อกับจังหวัดกาฬสินธุ์ และจังหวัดร้อยเอ็ด
ทิศตะวันตก ติดต่อกับจังหวัดขอนแก่น และจังหวัดบุรีรัมย์