Targeting Platelets in Multiple Org

Targeting Platelets in Multiple Organ Dysfunction Syndrome in Sepsis
Sepsis is a systemic inflammatory response to an infection. However, symptoms
are produced by the host defense system, as opposed to the invading pathogen.
Mortality rates remain high, despite advances in critical care medicine, and sepsis is the
tenth leading cause of death in the United States. The frequent precursor to mortality
from sepsis is multiple organ dysfunction syndrome (MODS), which is characterized by
apoptosis in organs such as the lung, intestine, vascular endothelium, and lymphoid
tissue. Notably, platelets have been shown to accumulate in the microvasculature of
these tissues. Previous work in the laboratory has shown that sepsis induces an
alteration in the megakaryocyte-platelet transcriptional axis, resulting in strongly
cytotoxic platelets that express the serine protease granzyme B and are capable of
inducing apoptosis in splenocytes ex vivo. Given these findings, we aimed to further
investigate the role of platelet cytotoxicity in sepsis and the mechanism by which they
induce cell death. We performed a mortality study comparing survival from sepsis in
wild type and granzyme B null mice. We found that granzyme B null mice survived
longer following induction of polymicrobial sepsis in comparison to wild type mice.
Additionally, lung and spleen sections from septic granzyme B null mice showed
decreased apoptosis, as measured by TUNEL staining, than sections from wild type mice.
Given the apparent importance of granzyme B in cell death in sepsis, we sought to
determine the mechanism by which platelet granzyme B enters target cells. Granzyme B
is commonly released with perforin, which enables entry into target cells, but it can also
enter cells independently of perforin. By co-incubating septic perforin null or wild type
platelets with healthy splenocytes ex vivo, we determined platelet granzyme B does not
PREVIErequire perforin to induce cell death, as splenocyte apoptosis was similar regardless of
the septic platelet genotype. However, septic platelets do require contact to induce
apoptosis in splenocytes ex vivo. Separation of septic platelets from splenocytes with a
semi-permeable membrane significantly decreased splenocyte apoptosis. This finding
suggested pharmacologically targeting platelet adhesion to other cell types could prevent
platelet-induced apoptosis. To determine if this was the case, we exposed septic platelets
to eptifibatide, a platelet GPIIb/IIIa platelet receptor inhibitor, before co-incubation
with healthy splenocytes ex vivo. Splenocytes incubated with eptifibatide-exposed
platelets had significantly less apoptosis in comparison to those without. To further test
the potential of platelet adhesion inhibition as a therapeutic target in sepsis, we
conducted an in vivo mortality study in which polymicrobial sepsis was induced in wild
type mice that were subsequently treated with three intravenous injections of
eptifibatide or PBS vehicle. Mice treated with eptifibatide had slower progression of
sepsis and survived longer following induction of polymicrobial sepsis. However,
apoptosis, as measured by TUNEL staining, was evident in lung and spleen sections from
septic mice regardless of treatment. In conjunction with our other studies, this
preclinical study emphasizes the importance of platelet cytotoxicity in sepsis. As such,
inhibiting platelet adhesion could be a therapeutic target for the treatment of sepsis andMODS and warrants further study

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กำหนดเป้าหมายเกล็ดเลือดในอวัยวะหลายอาการหย่อนสมรรถภาพทางในแบคทีเรียแบคทีเรียคือการตอบสนองการอักเสบติดเชื้อ
แต่อาการที่มีการผลิตโดยระบบป้องกันโฮสต์เมื่อเทียบกับเชื้อโรคที่บุกรุก. อัตราการตายยังคงสูงแม้จะมีความก้าวหน้าในการแพทย์การดูแลที่สำคัญและแบคทีเรียเป็นสาเหตุที่สิบของการตายในประเทศสหรัฐอเมริกา ผู้นำบ่อยอัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้อเป็นโรคความผิดปกติของอวัยวะหลาย ๆ (MODS) ซึ่งเป็นลักษณะการตายของเซลล์ในอวัยวะเช่นปอดลำไส้endothelium หลอดเลือดและน้ำเหลืองเนื้อเยื่อ ยวดเกล็ดเลือดได้รับการแสดงที่จะสะสมใน microvasculature ของเนื้อเยื่อเหล่านี้ ก่อนหน้าการทำงานในห้องปฏิบัติการได้แสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อเจือจางเปลี่ยนแปลงในแกนถอดรหัส megakaryocyte เกร็ดเลือดผลในการขอเกล็ดเลือดพิษที่แสดงซีรีนน้ำย่อย granzyme บีและมีความสามารถในการกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ในร่างกายsplenocytes อดีต ได้รับการค้นพบเหล่านี้เรามีวัตถุประสงค์เพื่อต่อไปตรวจสอบบทบาทของเกล็ดเลือดเป็นพิษในการติดเชื้อและกลไกการโดยที่พวกเขาที่เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ เราดำเนินการศึกษาเปรียบเทียบอัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้ออยู่รอดในป่าประเภทและ granzyme B หนู null เราพบว่า granzyme B null หนูรอดชีวิตมาได้อีกต่อไปเหนี่ยวนำต่อไปนี้การติดเชื้อpolymicrobial ในการเปรียบเทียบกับหนูป่าประเภท. นอกจากนี้ในส่วนของปอดและม้ามจาก granzyme บำบัดน้ำเสีย B หนู null แสดงให้เห็นว่าการตายลดลงเป็นวัดโดยการย้อมสีTUNEL กว่าส่วนจากหนูป่าประเภทให้ความสำคัญที่ชัดเจนของ granzyme B ในการตายของเซลล์ในการติดเชื้อเราพยายามที่จะตรวจสอบกลไกที่granzyme เกล็ดเลือดเข้าสู่เซลล์ B เป้าหมาย granzyme B จะถูกปล่อยออกโดยทั่วไปกับ perforin ซึ่งจะช่วยให้การเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย แต่ก็ยังสามารถเข้าสู่เซลล์อิสระจากperforin โดยร่วมฟักบำบัดน้ำเสีย perforin โมฆะหรือป่าประเภทเกล็ดเลือดที่มีสุขภาพดีsplenocytes ex vivo เรากำหนดเกล็ดเลือด granzyme B ไม่PREVIErequire perforin ที่จะทำให้เกิดการตายของเซลล์เช่นการตายของเซลล์ splenocyte เป็นที่คล้ายกันโดยไม่คำนึงถึงยีนบำบัดน้ำเสียของเกล็ดเลือด แต่เกล็ดเลือดบำบัดน้ำเสียจะต้องมีการติดต่อที่จะทำให้เกิดการตายของเซลล์ในร่างกาย splenocytes อดีต แยกเกล็ดเลือดบำบัดน้ำเสียจาก splenocytes กับเมมเบรนกึ่งซึมเข้าไปได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญapoptosis splenocyte การค้นพบนี้แนะนำ pharmacologically กำหนดเป้าหมายการยึดเกาะของเกล็ดเลือดที่จะเซลล์ชนิดอื่น ๆ ที่สามารถป้องกันการตายของเกล็ดเลือดที่เกิดขึ้น เพื่อตรวจสอบว่าเรื่องนี้เป็นกรณีที่เราสัมผัสเกล็ดเลือดบำบัดน้ำเสียเพื่อ eptifibatide เป็นเกล็ดเลือด GPIIb / IIIa เกล็ดเลือดยับยั้งตัวรับก่อนที่จะร่วมการบ่มที่มีสุขภาพดีsplenocytes ex vivo Splenocytes บ่มกับ eptifibatide สัมผัสเกล็ดเลือดมีการตายอย่างมีนัยสำคัญน้อยกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่มี เพื่อเป็นการทดสอบศักยภาพในการยับยั้งการยึดเกาะของเกล็ดเลือดเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคติดเชื้อที่เราดำเนินการในร่างกายการศึกษาอัตราการเสียชีวิตที่ติดเชื้อpolymicrobial ถูกชักนำในป่าหนูชนิดที่ได้รับการรักษาต่อมามีสามฉีดทางหลอดเลือดดำของeptifibatide หรือยานพาหนะพีบีเอส หนูรับการรักษาด้วย eptifibatide มีความคืบหน้าช้าของการติดเชื้อและอยู่รอดอีกต่อไปต่อไปนี้การเหนี่ยวนำของแบคทีเรียpolymicrobial แต่การตายที่วัดจากการย้อมสี TUNEL, เห็นได้ชัดในส่วนของปอดและม้ามจากหนูบำบัดน้ำเสียโดยไม่คำนึงถึงการรักษา ร่วมกับการศึกษาอื่น ๆ ของเรานี้การศึกษาpreclinical เน้นความสำคัญของความเป็นพิษของเกล็ดเลือดในภาวะติดเชื้อ เช่นการยับยั้งการยึดเกาะของเกล็ดเลือดอาจจะเป็นเป้าหมายการรักษาสำหรับการรักษาโรคติดเชื้อ andMODS และใบสำคัญแสดงสิทธิที่ศึกษาต่อ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เป้าหมายเกล็ดเลือดในกลุ่มอาการพาทูในการติดเชื้อ
sepsis คือระบบการตอบสนองการอักเสบติดเชื้อ อย่างไรก็ตาม อาการ
ผลิตโดยระบบการป้องกันโฮสต์ที่ต่อต้านเชื้อโรค invading .
อัตราการตายยังคงสูง แม้จะมีความก้าวหน้าในการแพทย์ดูแลวิกฤต และต้องเป็น
10 สาเหตุการตายในสหรัฐอเมริกาบ่อยก่อนที่จะตายจากการติดเชื้อ
คือกลุ่มอาการพาทู ( Mods ) ซึ่งเป็นลักษณะ
apoptosis ในอวัยวะเช่นปอด ลำไส้ หลอดเลือด หลอดเลือด และน้ำเหลือง
เนื้อเยื่อ ยวด , เกล็ดเลือดได้ถูกแสดงไปสะสมใน microvasculature ของ
เนื้อเยื่อเหล่านี้ ก่อนหน้านี้ทำงานในห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อก่อให้เกิดการ