One of the main challenges associat

One of the main challenges associated with creating a bifunctional
hybrid catalyst is the need to keep the Lewis acid and
Lewis base moieties from reacting with each other, while at the
same time positioning them close enough in space to facilitate
the key bond formation between nucleophile and electrophile.
To meet these requirements, we have focused on the preparation
of five-membered heterocycles that are capable of complexing
Lewis acidic metals, and we have prepared a focused
library of bifunctional precatalysts possessing these heterocycles
tethered to several amines capable of enamine formation (Fig. 1,
bottom).
2.1. Azoleecarboxylate precatalysts
Our first series of bifunctional precatalysts are derived from
chiral a-amino acids and possess oxazoleecarboxylate chelating
functionality. The synthesis of our first precatalyst in this category
is outlined in Scheme 1.
The synthesis started with a peptide coupling between N-Boc-Lproline
and L-threonine methyl ester hydrochloride, which afforded
the known dipeptide 3 in moderate yield. The dipeptide was oxidized
to ketone 4 with Dess-Martin Periodinane (DMP), then subjected
to a cyclization reaction with conditions developed by Wipf
(triphenylphosphine, iodine, and triethylamine)28 to generate the
protected oxazole 5 in 52% yield. Lithium hydroxide hydrolysis of
the methyl ester followed by acid-mediated removal of the Boc
group afforded amino acid oxazole 7 as the HCl salt in good yield.
The limited solubility of putative amino acid precatalysts such as
7 in low polarity solvents inspired us to prepare variants with lipophilic
solubility handles. For example, the use of 4-
hydroxyproline as a starting material permits the convenient incorporation
of lipophilic groups that would be expected to have
a negligible impact on catalysis. The benzyl ether of N-Boc-L-proline
(1b) was coupled with L-serine methyl ester to yield dipeptide 9b in
excellent yield. Cyclization of 9b to generate an oxazoline with
Deoxo-Fluor was followed by in-situ bromination/elimination to
form oxazole 10b, according to a protocol reported by Wipf and
Williams,29 which we modified slightly to incorporate an aqueous
wash between steps. The methyl ester 10b was hydrolyzed to yield
acid 11b, which could be coupled with additional building blocks
(vide infra), or the Boc group could be removed with HCl to give
amino acid 11b. An identical sequence was also used to prepare an
intermediate without a solubility handle (11a). Valine-based precatalysts
were also prepared in a similar manner, via Boc-protected
compound 14 (Scheme 3).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

หนึ่งในความท้าทายหลักที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเป็น bifunctionalไฮบริดสลี catalyst คือ ต้องการให้กรดลูอิส และลูอิส moieties ฐานจากทำปฏิกิริยากับแต่ละอื่น ๆ ในขณะขณะเดียวกันตำแหน่งพวกเขาปิดในพื้นที่เพื่ออำนวยความสะดวกเพียงพอการก่อพันธะสำคัญระหว่าง nucleophile electrophileเพื่อตอบสนองความต้องการเหล่านี้ เรามุ่งเน้นที่การเตรียมการของปัจจุบันห้า membered ที่สามารถ complexingโลหะเป็นกรดลูอิส และเราได้เตรียมการโฟกัสไลบรารีของ precatalysts bifunctional ที่ครอบครองปัจจุบันเหล่านี้ผูกหลายเอมีนสามารถก่อ enamine (รูปที่ 1ด้านล่าง)2.1. Azoleecarboxylate precatalystsของเราชุดแรกของ bifunctional precatalysts ที่ได้จากกรดสารเคมี chiral อนุ a-อะมิโน และมี oxazoleecarboxylate คีเลตฟังก์ชันการทำงาน การสังเคราะห์ precatalyst ของเราแรกในหมวดหมู่นี้ระบุไว้ในแผน 1เริ่มการสังเคราะห์เปปไทด์ coupling ระหว่าง N-Boc-Lprolineและ L-ทรีโอนีนเมธิลเอสเตอร์ ไฮโดรคลอไรด์ ซึ่งการรู้จัก dipeptide 3 ผลตอบแทนปานกลาง Dipeptide ถูกออกซิไดซ์การคีโตน 4 กับกลัดมาร์ติน Periodinane (DMP), จากนั้น ภายใต้การปฏิกิริยา cyclization เงื่อนไขที่พัฒนา โดย Wipf(triphenylphosphine ไอโอดีน และ triethylamine) 28 เพื่อสร้างการป้องกัน oxazole 5 ใน 52% ผลตอบแทน ไฮโตรไลซ์ไฮดรอกไซด์ลิเธียมของเมทิลเอสเทอร์ตามกำจัดกรดสื่อของ Bocกลุ่ม afforded oxazole กรดอะมิโน 7 เป็นเกลือ HCl ผลตอบแทนที่ดีละลายของกรดอะมิโน putative precatalysts เช่นจำกัดแรงบันดาลใจในสารที่มีขั้วต่ำจะเตรียมตัวแปรกับ lipophilicจับละลาย ตัวอย่างเช่น การใช้ 4-hydroxyproline เป็นวัสดุเริ่มต้นอนุญาตให้จดทะเบียนสะดวกกลุ่ม lipophilic ที่คาดว่าจะมีผลกระทบที่น้อยมากในการเร่งปฏิกิริยา อีเธอร์ลสูตรของ N Boc L proline(1b) ถูกควบคู่กับ L-รอบเส้นใยประสาทเมทิลเอสเทอร์ให้ผล dipeptide 9b ในผลผลิตที่ดี Cyclization ของ 9b เพื่อสร้างการ oxazoline ด้วยฟลูออ Deoxo ตามมา ด้วยในพื้นที่ bromination/ตัด ออกไปแบบฟอร์ม oxazole 10b ตามโพรโทคอรายงาน โดย Wipf และวิลเลียมส์ 29 ซึ่งเราแก้ไขเล็กน้อยเพื่อรวมเป็นสารละลายล้างระหว่างขั้นตอน เมทิลเอสเทอร์ 10b ถูกไลซ์ให้ผลกรด 11b ซึ่งสามารถควบคู่ไปกับบล็อกที่เพิ่มเติม(แปลง infra), หรืออาจจะเอากลุ่ม Boc กับ HCl ให้กรดอะมิโน 11b มีลำดับเหมือนกันยังใช้ในการเตรียมการระดับกลางไม่ มีจับละลาย (11a) คะแนนโดยวาลีน precatalystsวจัดในลักษณะคล้ายกัน ผ่านป้องกัน Bocผสม 14 (โครงการ 3)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

หนึ่งในความท้าทายหลักที่เกี่ยวข้องกับการสร้าง bifunctional
ตัวเร่งปฏิกิริยาไฮบริดคือความต้องการที่จะให้กรดลูอิสและ
ลูอิสฐาน moieties จากปฏิกิริยากับแต่ละอื่น ๆ ในขณะที่ใน
เวลาเดียวกันการวางตำแหน่งของพวกเขาใกล้พอในพื้นที่ที่จะอำนวยความสะดวกใน
การสร้างความผูกพันที่สำคัญระหว่าง nucleophile และ electrophile.
เพื่อตอบสนองความต้องการเหล่านี้เราได้มุ่งเน้นไปที่การเตรียมความพร้อม
ของเฮห้าสมาชิกที่มีความสามารถในการ complexing
ลูอิสโลหะที่เป็นกรดและเราได้เตรียมเน้น
ห้องสมุด precatalysts bifunctional ครอบครองเฮเหล่านี้
ผูกติดอยู่กับเอมีหลายความสามารถในการก่อ enamine (รูปที่ . 1
ล่าง).
2.1 Azoleecarboxylate precatalysts
ชุดแรกของเรา precatalysts bifunctional จะได้มาจาก
กรดอะมิโนที่ A-chiral และมีคีเลต oxazoleecarboxylate
การทำงาน การสังเคราะห์ precatalyst แรกของเราในหมวดหมู่นี้
จะถูกระบุไว้ในโครงการ 1.
การสังเคราะห์เริ่มต้นด้วยการมีเพศสัมพันธ์ระหว่างเปปไทด์ N-Boc-Lproline
และ L-threonine เมทิลเอสเตอร์ไฮโดรคลอไรซึ่งเจ้าตัว
เป็นที่รู้จัก Dipeptide ที่ 3 ในอัตราผลตอบแทนในระดับปานกลาง Dipeptide ถูกออกซิไดซ์
ที่จะคีโตน 4 กลัด-Martin periodinane (DMP) แล้วภายใต้
การปฏิกิริยา cyclization มีเงื่อนไขที่พัฒนาโดย Wipf
(triphenylphosphine ไอโอดีนและ triethylamine) 28 เพื่อสร้าง
การป้องกัน oxazole 5 ในอัตราผลตอบแทน 52% ลิเธียมไฮโดรไลซิดรอกไซด์ของ
เมทิลเอสเตอร์ตามด้วยการกำจัดกรดไกล่เกลี่ยของ Boc
กลุ่มอึดกรดอะมิโน oxazole 7 เกลือ HCl ในอัตราผลตอบแทนที่ดี.
ละลาย จำกัด ของสมมุติอะมิโน precatalysts กรดเช่น
7 ในตัวทำละลายขั้วต่ำแรงบันดาลใจให้เราสามารถเตรียมความพร้อมสายพันธุ์ กับ lipophilic
จับละลาย ยกตัวอย่างเช่นการใช้ 4-
hydroxyproline เป็นวัสดุเริ่มต้นอนุญาตให้จัดตั้งขึ้นสะดวก
ในกลุ่ม lipophilic ที่จะคาดว่าจะมี
ผลกระทบเล็กน้อยต่อการเร่งปฏิกิริยา อีเทอร์ benzyl N-Boc-L-โพรลีน
(1B) คือคู่กับ L-ซีรีนเมทิลเอสเตอร์ที่จะให้ผลผลิต 9b Dipeptide ใน
อัตราผลตอบแทนที่ดีเยี่ยม cyclization ของ 9b เพื่อสร้าง oxazoline กับ
Deoxo-Fluor ตามมาด้วยในแหล่งกำเนิด bromination กำจัด / การ
รูปแบบ oxazole 10b ตามโปรโตคอลที่รายงานโดย Wipf และ
วิลเลียมส์ที่ 29 ซึ่งเรามีการปรับเปลี่ยนเล็กน้อยเพื่อรวมน้ำ
ล้างระหว่างขั้นตอน 10b เมทิลเอสเตอร์ได้รับการไฮโดรไลซ์ให้ผลผลิต
11B กรดซึ่งอาจจะควบคู่ไปกับการสร้างบล็อคเพิ่มเติม
(Vide ข้างล่างนี้) หรือกลุ่ม Boc จะถูกลบออกด้วย HCl จะให้
11b กรดอะมิโน ลำดับที่เหมือนกันนอกจากนี้ยังถูกใช้ในการเตรียมความพร้อม
ระดับกลางโดยไม่ต้องจับละลาย (11A) precatalysts Valine-based
นอกจากนี้ยังได้จัดทำในลักษณะที่คล้ายกันผ่าน Boc การป้องกัน
สาร 14 (โครงการ 3)