Treatment of severe pain often requ

Treatment of severe pain often requires use of opioid
analgesics such as morphine, their use is limited by serious
side-effects including tolerance, physical dependence,
respiratory depression, and addiction liability.
Numerous opiates have been synthesized in an effort
to obtain analgesics that are free of such side effects.1
Opioids bind to specific neuronally located proteins
which initiate biologic responses. Opioid receptors were
first discovered in mammalian brain and belong to the
rhodopsin subfamily in the superfamily of over 1000 G
protein-coupled receptors.2 Three opioid receptor types,
kappa (j), delta (d), and mu (l),3–5 differ in their distribution
and ligand binding, and were identified through
pharmacological and physiological studies using selective
ligands.
By the synthesis of a series of carbamate analogues of
morphinans and evaluation of their binding affinities
at opioid receptors, our objective is to identify long-acting
opioid receptor ligands useful for the treatment of
cocaine abuse. Earlier studies have shown that the basic
nitrogen and a phenol moiety were necessary for narcotic
analgesics to bind to its opioid receptors.6 As is the
case for morphine derivatives, the phenolic hydroxyl
group in morphinan contributes to analgesic activity,
which is also a potential site for metabolism, conjugation,
and excretion via O-glucuronidation resulting in
low oral bioavailability and short duration of action.1
An approach to improving the pharmacological properties
of analgesics such as morphine is to modify the phenolic
hydroxy function.
To develop additional insight into the SAR surrounding
the 3-position of morphinan, we wished to modify the
3-OH function of morphinan. The carbamate group
was introduced because it is a structure of medium
polarity, capable of forming hydrogen bonds as donor
and acceptor.7–9 Ideally, these modified compounds
would have a longer duration of action and better bioavailability.
We report a series of morphinans where
the 3-OH was modified by incorporating the carbamate
function at the 3-position of the morphinan template.
The levorotatory morphinans (2a and 3a) were prepared
from commercially available ()-3-hydroxy-N-methylmorphinan
tartrate (levorphanol) 1a which was converted
to the free base and N-demethylated10–12 to
yield the normorphinan. Alkylation with cyclopropylmethyl
or cyclobutylmethyl bromide led to the ()-Nsubstituted
morphinan characterized as their crystalline
mandelate salts (2a and 3a), respectively.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รักษาอาการปวดรุนแรงมักต้องใช้โอปิออยด์ยาแก้ปวดเช่นมอร์ฟีน การใช้ถูกจำกัด ด้วยที่ร้ายแรงผลข้างเคียงรวมทั้งการยอมรับ การพึ่งพาทางกายภาพภาวะซึมเศร้าทางเดินหายใจ และความรับผิดชอบติดยาเสพติดมีการสังเคราะห์ opiates จำนวนมากในความพยายามการได้รับยาแก้ปวดที่มีอิสระของ effects.1 ดังกล่าวข้างOpioids ผูกกับโปรตีนเฉพาะ neuronally อยู่ซึ่งเริ่มตอบสนองอุบัติ Opioid receptors ได้แรกพบใน mammalian สมอง และเป็นการsubfamily rhodopsin ใน superfamily ของกว่า 1000 Gชนิด opioid ตัวรับโปรตีนควบคู่ receptors.2 3กัปปะ (เจ), เดลตา (d), และหมู่ (l), 3 – 5 แตกต่างในการกระจายและลิแกนด์ผูก ระบุผ่านpharmacological และสรีรวิทยาศึกษาใช้งานligandsโดยสังเคราะห์ของชุด carbamate analogues ของmorphinans และ affinities รวมการประเมินที่ opioid receptors วัตถุประสงค์ของเราคือการ ลองทำหน้าที่ระบุligands opioid ตัวรับประโยชน์สำหรับการรักษาโคเคนละเมิด การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงที่พื้นฐานไนโตรเจนและ moiety วางจำเป็นสำหรับยาเสพติดเป็นยาแก้ปวดไปผูกกับ receptors.6 ของ opioid เป็นกรณีอนุพันธ์มอร์ฟีน ไฮดรอกซิลฟีนอกลุ่ม morphinan สนับสนุนกิจกรรมระงับปวดซึ่งเป็นเว็บไซต์ที่มีศักยภาพสำหรับเผาผลาญ conjugation,และเกิดการขับถ่ายผ่าน O glucuronidationชีวปริมาณออกฤทธิ์ปากต่ำและสั้นของ action.1วิธีการเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติ pharmacologicalยาแก้ปวดเช่นมอร์ฟีนคือการ แก้ไขฟีนอฟังก์ชัน hydroxyการพัฒนาความเข้าใจเพิ่มเติมในรอบปีการศึกษาที่ 3 ตำแหน่งของ morphinan ที่เราปรารถนาจะปรับเปลี่ยนการหน้าที่ 3-OH ของ morphinan กลุ่ม carbamateถูกนำมาใช้เนื่องจากมีโครงสร้างปานกลางขั้ว ความสามารถในการขึ้นรูปพันธบัตรไฮโดรเจนเป็นผู้บริจาคและ acceptor.7–9 แห่ง เหล่านี้ปรับเปลี่ยนสารประกอบจะมีระยะเวลาการดำเนินการและชีวปริมาณออกฤทธิ์ดีขึ้นอีกต่อไปเรารายงานชุดของ morphinans ที่3-OH ถูกปรับเปลี่ยน โดยเพจ carbamateฟังก์ชันที่ตำแหน่ง 3 ของแบบ morphinanMorphinans levorotatory (2a และ 3a) ถูกเตรียมไว้จาก()ใช้ได้ในเชิงพาณิชย์-3-hydroxy-N-methylmorphinan1a tartrate (levorphanol) ซึ่งถูกแปลงฐานฟรีและ N-demethylated10-12 เพื่อผลตอบแทน normorphinan Alkylation กับ cyclopropylmethylหรือโบรไมด์ cyclobutylmethyl นำไปสู่การ()-Nsubstitutedmorphinan ลักษณะเป็นผลึกของพวกเขาmandelate salts (2a และ 3a), ตามลำดับ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การรักษาอาการปวดอย่างรุนแรงมักจะต้องใช้ Treatment of severe pain often requires use of opioid
ยาแก้ปวดเช่นมอร์ฟีนใช้ของพวกเขาจะถูก จำกัด analgesics such as morphine, their use is limited by serious
โดยร้ายแรงผลข้างเคียงรวมทั้งความอดทนการพึ่งพาอาศัยกันทางกายภาพระบบทางเดินหายใจและความรับผิดติดยาเสพติดหลับในจำนวนมากได้รับการสังเคราะห์ในความพยายามที่จะได้รับยาแก้ปวดที่มีอิสระด้านเช่น Opioids ซึ่งเริ่มต้นการตอบสนองทางชีววิทยา side-effects including tolerance, physical dependence,
respiratory depression, and addiction liability.
Numerous opiates have been synthesized in an effort
to obtain analgesics that are free of such side effects.1
Opioids bind to specific neuronally located proteins
which initiate biologic responses. Opioid receptors were
first discovered in mammalian brain and belong to the
rhodopsin subfamily in the superfamily of over 1000 G
protein-coupled receptors.2 Three opioid receptor types,
kappa (j), delta (d), and mu (l),3–5 differ in their distribution
and ligand binding, and were identified through
pharmacological and physiological studies using selective
ligands.
By the synthesis of a series of carbamate analogues of
morphinans and evaluation of their binding affinities
at opioid receptors, our objective is to identify long-acting
opioid receptor ligands useful for the treatment of
cocaine abuse. Earlier studies have shown that the basic
nitrogen and a phenol moiety were necessary for narcotic
analgesics to bind to its opioid receptors.6 As is the
case for morphine derivatives, the phenolic hydroxyl
group in morphinan contributes to analgesic activity,
which is also a potential site for metabolism, conjugation,
and excretion via O-glucuronidation resulting in
low oral bioavailability and short duration of action.1
An approach to improving the pharmacological properties
of analgesics such as morphine is to modify the phenolic
hydroxy function.
To develop additional insight into the SAR surrounding
the 3-position of morphinan, we wished to modify the
3-OH function of morphinan. The carbamate group
was introduced because it is a structure of medium
polarity, capable of forming hydrogen bonds as donor
and acceptor.7–9 Ideally, these modified compounds
would have a longer duration of action and better bioavailability.
We report a series of morphinans where
the 3-OH was modified by incorporating the carbamate
function at the 3-position of the morphinan template.
The levorotatory morphinans (2a and 3a) were prepared
from commercially available ()-3-hydroxy-N-methylmorphinan
tartrate (levorphanol) 1a which was converted
to the free base and N-demethylated10–12 to
yield the normorphinan. Alkylation with cyclopropylmethyl
or cyclobutylmethyl bromide led to the ()-Nsubstituted
morphinan characterized as their crystalline
mandelate salts (2a and 3a), respectively.

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การรักษาอาการปวดที่รุนแรงมักจะต้องใช้ยาระงับปวด opioid
เช่นมอร์ฟีน , ใช้ของพวกเขาจะถูก จำกัด โดยผลข้างเคียงที่ร้ายแรง
รวมทั้งความอดทน , การพึ่งพาทางกายภาพ
หายใจ depression และติดภาระ
ฝิ่นมากมายได้ถูกสังเคราะห์ในความพยายาม
ขอรับยาแก้ปวดที่ฟรีของผลข้างเคียงดังกล่าว 1
อนุญาตให้เฉพาะ neuronally โปรตีน
ตั้งอยู่ซึ่งเริ่มต้นการตอบสนองทางชีวภาพ . คือ opioid receptors
ค้นพบครั้งแรกในสมอง ) และเป็นของ
โรดอปซิน subfamily ในซูเปอร์แฟมิลีของมากกว่า 1000 g
โปรตีนคู่ผู้รับ 2 สามชนิดตัวรับ opioid
Kappa ( J ) , เดลต้า ( D ) และมิว ( L ) , 3 – 5 แตกต่างกันในการกระจายของพวกเขาและ
ลิแกนด์ผูกพันและ ถูกระบุผ่านการศึกษาทางเภสัชวิทยาและสรีรวิทยาการเลือก

ลิแกนด์ .
โดยการสังเคราะห์ชุดเมตซึ่ง
morphinans และการประเมินผลของการ affinities
ที่ตัวรับ opioid , วัตถุประสงค์ของเราคือการ ระบุยาว
โอปิออยด์ตัวรับลิแกนด์ที่มีประโยชน์สำหรับการรักษาของ
โคเคนในการละเมิด การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าปริมาณพื้นฐาน
และฟีนอลมีค่าความผูกของยาแก้ปวดยาเสพติด
opioid receptor6 เป็น
สำหรับกรณีอนุพันธ์มอร์ฟีน , หมู่
ฟีโนลิก ใน morphinan ก่อให้เกิดฤทธิ์ยาแก้ปวด
ซึ่งเป็นเว็บไซต์ที่มีศักยภาพสำหรับการเผาผลาญและการขับถ่ายผ่าน o-glucuronidation )
,
) ในช่องปากและการต่ำระยะเวลาสั้น ๆของการกระทำ ที่ 1
แนวทางการปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา
ของยาแก้ปวดเช่น เช่นมอร์ฟีนที่ปรับเปลี่ยนฟี
ฟังก์ชันไฮดรอกซี .
เพื่อพัฒนาความเข้าใจเพิ่มเติมใน SAR โดยรอบ (
morphinan เราอยากจะปรับเปลี่ยน
3-oh ฟังก์ชันของ morphinan . และกลุ่มคาร์บาเมต
แนะนำเพราะมันเป็นโครงสร้างของขั้วกลาง
, สามารถสร้างพันธะไฮโดรเจนเป็นผู้บริจาค และพระนาสิก
7 – 9 ใจกลาง สารประกอบเหล่านี้ปรับเปลี่ยน
จะมีระยะเวลาการกระทำดีกว่า
.เรารายงานชุด morphinans ที่ไหน
3-oh ถูกแก้ไขโดยผสมผสานฟังก์ชั่นเมต
ที่ 3 ตำแหน่งของ morphinan แม่แบบ morphinans
levorotatory ( 2A และ 3A ) เตรียม
จากใช้ได้ในเชิงพาณิชย์ (  ) - 3-hydroxy-n-methylmorphinan
ทาร์เทรต ( levorphanol ) 1A ซึ่งถูกแปลง
กับฐาน n-demethylated10 – 12 ฟรี

ผล normorphinan .อัลคิเลชันกับ cyclopropylmethyl
หรือ cyclobutylmethyl โบรไมด์นำไปสู่ (  ) - nsubstituted
morphinan ลักษณะเป็นผลึกเกลือ mandelate
( 2A และ 3A ) ตามลำดับ