The existing preparation of the pyr

The existing preparation of the pyrazole ring required recrystallizations to remove the unreacted hydrazine 40 and the regioisomers, which were generated during the cyclization. The need for this purification added significantly to the solvent and waste disposal requirements, leading the chemists to target the ring formation for optimization to reduce the ecological footprint of the process.

The improvements came from a thorough understanding of the mechanistic underpinnings of the reaction. The key question concerned the formation of the 2–3% levels of impurity 44 (Scheme 11). The experiences with other pyrazoles during the developmental work suggested that the level of regioisomeric impurity could be much lower. The chemists discovered that the presence of water would lead to the hydrate of the diketone, which in turn influenced the formation of 44, as did the concentration of the hydrazine. Thus, the water concentration was kept low and the hydrazine's effective concentration was reduced by adding it as the HCl salt instead. This salt had limited solubility in the now non-aqueous solution until the diketone sodium salt was added, which neutralized enough salt to lead to a controlled reaction. This clever self-moderating reaction reduced the production of the regioisomer to 0.5%, permitting the direct isolation of pure Celecoxib from the reaction mixture by simple water dilution and cooling. It is unusual to find a process that permits a direct isolation of the API without some additional purification.

The green benefits established by the subtle, but significant changes above are numerous. Only two benign solvents (methanol and isopropanol) are now needed. The yield increased from 63 to 84%, decreasing waste production by 35% and reducing the use of the hazardous hydrazine. The reactor throughput increased 50%. The change in reaction conditions now meant that product isolation only required cooling to 20°C instead of 5°C. Finally, the cleaner product permitted a change in the cake wash solvent from 100% isopropanol to 50% aqueous isopropanol. This process eliminated the use of the undesirable solvents methylene chloride and hexane, and when combined with the other changes, eliminated the need for 5200 metric tons of solvent annually. Figures 1 and 2 graphically demonstrate the greening of the Celecoxib manufacture process.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การเตรียมที่อยู่ของแหวน pyrazole ต้อง recrystallizations เอาไฮดราซีนไฮเดรต unreacted 40 และ regioisomers ซึ่งสร้างขึ้นในระหว่างการ cyclization ต้องการกรองนี้เพิ่มอย่างมีนัยสำคัญต้องกำจัดตัวทำละลาย และเสีย นำนักเคมีเพื่อกำหนดเป้าหมายการก่อวงแหวนสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพการลดรอยเท้านิเวศของกระบวนการการปรับปรุงมาจากเข้าใจ underpinnings กลไกของปฏิกิริยา คำถามสำคัญที่เกี่ยวข้องการก่อตัวของมลทิน 44 (11 โครงการ) ระดับ 2-3% ประสบการณ์กับ pyrazoles อื่น ๆ ในระหว่างการพัฒนางานแนะนำว่า ระดับของ regioisomeric บริสุทธิ์อาจจะต่ำกว่ามาก นักเคมีค้นพบว่า เพราะน้ำจะทำให้สีของ diketone ซึ่งได้รับอิทธิพลการก่อตัวของ 44 จะเป็นความเข้มข้นของไฮดราซีนไฮเดรตได้ ดังนั้น ความเข้มข้นของน้ำที่ถูกเก็บไว้ที่ต่ำ และความเข้มข้นของไฮดราซีนไฮเดรตมีประสิทธิภาพลดลง โดยเพิ่มเป็นเกลือ HCl แทน เกลือนี้จำกัดละลายในโซลูชันนี้ไม่ละลายจนเพิ่มเกลือโซเดียม diketone ซึ่ง neutralized ได้เพียงพอเกลือเพื่อนำไปสู่ปฏิกิริยาควบคุม ปฏิกิริยานี้สำแดงตนเองฉลาดลดการผลิตของ regioisomer 0.5% อนุญาตให้แยกโดยตรงของซีลีคอกซิบบริสุทธิ์จากส่วนผสมของปฏิกิริยา โดยเจือจางน้ำที่เรียบง่าย และความเย็น ปกติการค้นหาเป็นกระบวนการที่แยกต่างหากโดยตรงของ API โดยไม่ทำให้บริสุทธิ์บางส่วนเพิ่มเติม ได้ประโยชน์สีเขียวโดยการแปลงที่เล็กน้อย แต่สำคัญมากมาย ตอนนี้ต้องการสารละลายใจดีสอง (เมทานอลและ isopropanol) ผลผลิตเพิ่มขึ้นจาก 63 เป็น 84% ผลิตเสียลดลง 35% และลดการใช้ไฮดราซีนไฮเดรตอันตราย อัตราความเร็วของเครื่องปฏิกรณ์เพิ่มขึ้น 50% การเปลี่ยนแปลงในเงื่อนไขปฏิกิริยาตอนนี้หมายถึง แยกผลิตภัณฑ์ที่ต้องการแทน 5 ° c 20° C เท่านั้น ในที่สุด ผลิตภัณฑ์ทำความสะอาดสามารถการเปลี่ยนแปลงในตัวทำละลายล้างเค้กจาก 100% isopropanol isopropanol ละลาย 50% กระบวนการกำจัดสารที่ไม่พึงปรารถนาเมทิลีนคลอไรด์และโพลี และเมื่อรวมกับการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ตัดต้อง 5200 ตันของตัวทำละลายเป็นประจำทุกปี ตัวเลข 1 และ 2 ภาพแสดง greening ของกระบวนการผลิตของซีลีคอกซิบ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การเตรียมความพร้อมที่มีอยู่ของ recrystallizations แหวน pyrazole ที่จำเป็นในการลบไฮดราซีน unreacted 40 และ regioisomers ซึ่งถูกสร้างขึ้นในระหว่าง cyclization ความจำเป็นในการทำให้บริสุทธิ์นี้เพิ่มอย่างมีนัยสำคัญกับความต้องการของการกำจัดตัวทำละลายและของเสียที่นำนักเคมีในการกำหนดเป้าหมายการก่อตัวแหวนสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพในการลดรอยเท้าทางนิเวศน์ของกระบวนการ. การปรับปรุงมาจากความเข้าใจในหนุนหลังกลไกของการเกิดปฏิกิริยา คำถามที่สำคัญที่เกี่ยวข้องการก่อตัวของระดับ 2-3% ของการปนเปื้อน 44 (โครงการ 11) ประสบการณ์กับ pyrazoles อื่น ๆ ในระหว่างการทำงานพัฒนาการชี้ให้เห็นว่าระดับของการปนเปื้อน regioisomeric อาจจะต่ำกว่ามาก นักเคมีค้นพบว่าการปรากฏตัวของน้ำที่จะนำไปสู่ความชุ่มชื้นของ diketone ซึ่งในทางกลับกันมีอิทธิพลต่อการก่อตัวของ 44 เช่นเดียวกับความเข้มข้นของไฮดราซีนที่ ดังนั้นความเข้มข้นของน้ำที่ถูกเก็บไว้ในระดับต่ำและความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพของไฮดราซีนก็ลดลงโดยเพิ่มเป็นเกลือ HCl แทน เกลือนี้มีการ จำกัด การละลายในการแก้ปัญหาในขณะนี้ไม่ใช่น้ำจนเกลือโซเดียม diketone ถูกเพิ่มเข้ามาซึ่งเป็นกลางเกลือมากพอที่จะนำไปสู่การเกิดปฏิกิริยาควบคุม ปฏิกิริยานี้ดูแลตัวเองฉลาดลดการผลิต regioisomer ที่ 0.5% อนุญาตให้แยกโดยตรงของ Celecoxib บริสุทธิ์จากผสมปฏิกิริยาโดยเจือจางน้ำที่เรียบง่ายและการระบายความร้อน มันเป็นเรื่องปกติที่จะหากระบวนการที่อนุญาตให้แยกโดยตรงของ API โดยไม่ต้องบางบริสุทธิ์เพิ่มเติม. ประโยชน์สีเขียวที่จัดตั้งขึ้นโดยบอบบาง แต่การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญดังกล่าวเป็นจำนวนมาก เพียงสองตัวทำละลายที่อ่อนโยน (เมทานอลและ isopropanol) มีความจำเป็นในขณะนี้ ผลผลิตเพิ่มขึ้น 63-84% ลดลงการผลิตของเสีย 35% และลดการใช้ไฮดราซีนอันตราย ส่งผ่านเครื่องปฏิกรณ์เพิ่มขึ้น 50% การเปลี่ยนแปลงในสภาพปฏิกิริยาในขณะนี้นั่นหมายความว่าการแยกสินค้าเฉพาะที่จำเป็นในการระบายความร้อนที่อุณหภูมิ 20 องศาเซลเซียสแทน 5 องศาเซลเซียส ในที่สุดผลิตภัณฑ์ทำความสะอาดที่ได้รับอนุญาตให้มีการเปลี่ยนแปลงในการซักเค้กตัวทำละลายจาก 100% isopropanol เพื่อ isopropanol น้ำ 50% กระบวนการนี้จะกำจัดการใช้ตัวทำละลายที่ไม่พึงประสงค์เมทิลีนคลอไรด์และเฮกเซนและเมื่อรวมกับการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ตัดความจำเป็นสำหรับ 5200 เมตริกตันตัวทำละลายเป็นประจำทุกปี รูปที่ 1 และ 2 กราฟแสดงให้เห็นสีเขียวของกระบวนการผลิต Celecoxib ที่