5.1.2. PresenilinsPresenilins (PSEN

5.1.2. Presenilins
Presenilins (PSENs) are the most well-known
proteins belonging to the catalytic subunit of the
proteolytic -secretase complex, that cleave
Notch and APP [115]. Two separate PSEN
genes have been identified in humans, PSEN1
and PSEN2, which show a high sequence homology.
PSEN1 and PSEN2 are membrane
spanning proteins, which are endoproteolytically
cleaved into two stable fragments, one Nterminal
and other C-terminal. Models of familial
AD mutations have demonstrated an enhancement
of APP proteolytic processing
through aberrations of the -secretase complex
[116]. These alterations generally increase the
production of Aβ42 or decrease the production
of Aβ40, which results in changes to the Aβ40/
Aβ42 ratio [117].
Orthologues of human presenilin genes, psen1
[118] and psen2 [119] have been identified in
zebrafish, which show a high degree of sequence
identity to the human PSEN1 and
PSEN2, respectively (Table 2). Sequence comparison
to human PSEN1 demonstrates that the
protein encoded by the zebrafish psen1 is 74%
identical to PSEN1. Expression of psen1 was
detected in blastomeres before the onset of
zygotic transcription, demonstrating maternal
inheritance. Similar to human PSEN1, zebrafish
presenilin-1 requires two critical aspartate residues
for its function, and overexpression of zebrafish
presenilin-1 in human cells promotes
increased Aβ production [118].
In zebrafish, reduction of psen1 activity by MO
injection leads to disruption of somite formation
consistent with partial loss of Notch signaling in
the presomitic mesoderm [120] (Table 3). Moreover,
embryos injected with the psen1 MO have
a shorter tail, and a smaller head. Reduction of
psen1 results in the loss of Notch target gene
her6 (orthologue of human HES1) expression
and increased expression of neurogenin 1
(ngn1) mRNA, a marker of neural progenitor
cells, further indicative of reduced Notch signaling
[121].
The zebrafish gene psen2 encodes a protein
that is about 74% identical to the one encoded
by human PSEN2 and 70% amino acids identity
to the zebrafish psen1 [122] (Table 2). Alignment
of the zebrafish psen2 and human PSEN2
protein sequences shows that the primary structure
is highly conserved between them with only
the N-terminal and the C-terminal fragments of
the cytoplasmic loop domain being highly variable.
[119]. Zebrafish psen2 is ubiquitously
expressed during early embryogenesis, but becomes
more restricted by 24 hpf. Psen2 protein
expression is initiated between 6 and 12 hpf,
suggesting strict regulation of psen2 translation.
At 24 hpf, high levels of psen2 transcript
could be detected in the anterior developing
CNS and eye, in the midline of the developing
spinal cord, and also in cells derived from the
neural crest [119].
In zebrafish, reducing psen2 expression by MO
injection give rise a phenotype resembling loss
of psen1 activity, included hydrocephalus and
reduced pigmentation [123, 124] (Table 3). Moreover, blockade of translation of zebrafish
psen2 transcripts produces significant changes
in embryo development including expansion of
brain ventricles at 48 hpf and decreased trunk
neural crest formation with increased numbers
of interneurons and dorsal sensory neurons at
24 hpf [124]. A combined decrease of psen1
and psen2 activity partially reverses the effect
of psen2 MO, suggesting an opposing effect of
psen1 and psen2, pointing a non-redundant
roles for both presenilins in zebrafish development
[124]

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

5.1.2. PresenilinsPresenilins (PSENs) เป็นรู้จักมากที่สุดเป็นของย่อยตัวเร่งปฏิกิริยาของโปรตีนที่ cleave proteolytic -secretase คอมเพล็กซ์บากและ APP [115] แยก PSENได้รับการระบุยีนในมนุษย์ PSEN1และ PSEN2 ซึ่งแสดง homology ลำดับสูงPSEN1 และ PSEN2 มีเมมเบรนซึ่งประกอบไปด้วยโปรตีน ที่ endoproteolyticallyแหวกไปสองชิ้นส่วนมีเสถียรภาพ Nterminal หนึ่งและ C เทอร์มินัลอื่น รูปแบบของภาวะโฆษณากลายพันธุ์ได้แสดงให้เห็นว่าการปรับปรุงประมวลผล proteolytic APPผ่าน aberrations ของคอมเพล็กซ์-secretase[116] การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้โดยทั่วไปเพิ่มผลิต Aβ42 หรือลดการผลิตของ Aβ40 ซึ่งผลในการเปลี่ยนแปลงไป Aβ40 /Aβ42 อัตราส่วน [117]Orthologues ของมนุษย์ presenilin, psen1[118] และ psen2 [119] ได้รับการระบุในปลาม้าลาย ซึ่งแสดงระดับสูงของลำดับเพื่อ PSEN1 มนุษย์ และPSEN2 ตามลำดับ (ตารางที่ 2) เปรียบเทียบลำดับการ PSEN1 มนุษย์แสดงให้เห็นถึงที่หมายโปรตีนที่ถูกเข้ารหัส โดย psen1 ปลาม้าลายเป็น 74%เหมือนกับ PSEN1 ถูกของ psen1ตรวจพบใน blastomeres ก่อนที่จะเริ่มมีอาการของtranscription zygotic เห็นแม่สืบทอด คล้ายกับมนุษย์ PSEN1 ปลาม้าลายpresenilin-1 ต้องตก aspartate สำคัญสองฟังก์ชัน และ overexpression ของปลาม้าลายส่งเสริม presenilin-1 ในเซลล์มนุษย์เพิ่มขึ้น Aβ การผลิต [118]ในปลาม้าลาย ลดกิจกรรม psen1 โดย MOฉีดนำไปก่อ somite ทรัพยสอดคล้องกับการสูญเสียบางส่วนของรอยสัญญาณในmesoderm presomitic [120] (ตาราง 3) นอกจากนี้มีโคลนที่ฉีดกับหมอ psen1หางสั้น และหัวเล็ก การลดpsen1 ผลขาดทุนของยีนเป้าหมายบากher6 (orthologue ของมนุษย์ HES1) นิพจน์และการเพิ่มขึ้นของ neurogenin 1mRNA (ngn1) เครื่องหมายของ progenitor ประสาทเซลล์ เพิ่มเติมลดรอยสัญญาณส่อ[121]Psen2 ยีนปลาม้าลายจแมปเป็นโปรตีนก็เหมือนกับเข้ารหัสประมาณ 74%โดยมนุษย์ PSEN2 และ 70% กรดอะมิโนตัวการ psen1 ปลาม้าลาย [122] (ตารางที่ 2) การจัดตำแหน่งpsen2 ปลาม้าลายและมนุษย์ PSEN2ลำดับโปรตีนแสดงให้เห็นว่าโครงสร้างหลักจะสูงอยู่ระหว่างด้วยเท่านั้นN-เทอร์มินัลและชิ้นส่วนของเทอร์มินัล C ของโดเมนวน cytoplasmic การผันแปรสูง[119] เป็นปลาม้าลาย psen2 ubiquitouslyแสดงในระหว่างการเกิดเอ็มบริโอก่อน แต่กลายเป็นจำกัดขึ้น โดย 24 hpf โปรตีน Psen2เริ่มต้นนิพจน์ระหว่าง 6 และ 12 hpfแนะนำกฎระเบียบที่เข้มงวด psen2 แปลที่ 24 hpf ระดับสูงของเสียงบรรยาย psen2พบในการพัฒนาแอนทีเรียร์CNS และตา ใน midline ของการพัฒนาสันหลัง และในเซลล์ที่ได้มาจากการneural เครสท์ [119]ในปลาม้าลาย ลด psen2 นิพจน์ โดย MOให้ฉีดขึ้น phenotype ที่คล้ายขาดทุนpsen1 กิจกรรม รวม hydrocephalus และลดผิวคล้ำ [123, 124] (ตาราง 3) นอกจากนี้ ปิดล้อมแปลของปลาม้าลายpsen2 ใบแสดงผลการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่ก่อให้เกิดในการพัฒนาตัวอ่อนรวมทั้งการขยายตัวของสมอง ventricles ที่ 48 hpf และลำตัวลดลงผู้แต่งหงอน neural ด้วยตัวเลขที่เพิ่มขึ้นinterneurons และ dorsal neurons ที่รับความรู้สึกที่24 hpf [124] การลดรวมของ psen1และกิจกรรม psen2 ย้อนกลับผลบางส่วนของ psen2 MO แนะนำผลของฝ่ายตรงข้ามpsen1 และ psen2 ชี้ไม่ซ้ำซ้อนบทบาทสำหรับ presenilins ทั้งในการพัฒนาปลาม้าลาย[124]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

5.1.2 Presenilins
Presenilins (PSENs) เป็นที่รู้จักมากที่สุด
โปรตีนที่เป็นของหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาของ
โปรตีน-secretase ซับซ้อนแล่งที่
บากและ APP [115] สอง PSEN แยก
ยีนที่ได้รับการระบุในมนุษย์ PSEN1
และ PSEN2 ซึ่งแสดงลำดับที่คล้ายคลึงกันสูง.
PSEN1 และ PSEN2 เมมเบรนจะ
ประกอบไปด้วยโปรตีนที่มีการ endoproteolytically
แยกออกเป็นสองชิ้นส่วนที่มีเสถียรภาพหนึ่ง Nterminal
และอื่น ๆ ที่ C-ขั้ว รูปแบบของครอบครัว
กลายพันธุ์โฆษณาได้แสดงให้เห็นการเพิ่มประสิทธิภาพ
ของการประมวลผล APP โปรตีน
ผ่านความผิดปรกติของ-secretase ซับซ้อน
[116] การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มักจะเพิ่ม
การผลิตของAβ42หรือลดการผลิต
ของAβ40ซึ่งจะส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงAβ40 /
อัตราส่วนAβ42 [117].
Orthologues ของยีน presenilin มนุษย์ psen1
[118] และ psen2 [119] ได้รับการระบุใน
zebrafish, ซึ่งแสดงให้เห็นระดับสูงของลำดับ
ตัวตนที่จะ PSEN1 มนุษย์และ
PSEN2 ตามลำดับ (ตารางที่ 2) การเปรียบเทียบลำดับ
การ PSEN1 มนุษย์แสดงให้เห็นว่า
โปรตีนเข้ารหัสโดย psen1 zebrafish เป็น 74%
เหมือน PSEN1 การแสดงออกของ psen1 ถูก
ตรวจพบใน blastomeres ก่อนที่จะเริ่มมีอาการของ
การถอดความ Zygotic แสดงให้เห็นถึงมารดา
มรดก คล้ายกับมนุษย์ PSEN1, zebrafish
presenilin-1 ต้องใช้สอง aspartate ตกค้างที่สำคัญ
สำหรับการทำงานของตนและแสดงออกของ zebrafish
presenilin-1 ในเซลล์ของมนุษย์ส่งเสริมการ
ผลิตที่เพิ่มขึ้นAβ [118].
ใน zebrafish การลดลงของกิจกรรม psen1 MO โดย
การฉีดจะนำไปสู่การหยุดชะงักของ somite ก่อ
สอดคล้องกับการสูญเสียบางส่วนของการส่งสัญญาณบากใน
mesoderm presomitic [120] (ตารางที่ 3) นอกจากนี้
ตัวอ่อนฉีด psen1 MO มี
หางสั้นและหัวมีขนาดเล็ก การลดลงของ
ผล psen1 ในการสูญเสียของยีนเป้าหมาย Notch
her6 (orthologue ของมนุษย์ HES1) การแสดงออก
และการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ neurogenin 1
(ngn1) mRNA เครื่องหมายของต้นกำเนิดประสาท
เซลล์ที่บ่งบอกถึงการส่งสัญญาณต่อไปของรอยลดลง
[121].
ยีน zebrafish psen2 encodes โปรตีน
ที่เป็นเรื่องเกี่ยวกับ 74% เหมือนกับการเข้ารหัส
โดย PSEN2 มนุษย์และ 70% ตัวตนของกรดอะมิโน
ที่จะ psen1 zebrafish [122] (ตารางที่ 2) การจัดตำแหน่ง
ของ psen2 zebrafish และ PSEN2 มนุษย์
โปรตีนลำดับแสดงให้เห็นว่าโครงสร้างหลัก
เป็นป่าสงวนสูงระหว่างพวกเขามีเพียง
N-terminal และชิ้นส่วน C-ขั้ว
โดเมนห่วงนิวเคลียสเป็นตัวแปร.
[119] zebrafish psen2 ubiquitously จะ
แสดงในช่วง embryogenesis ก่อน แต่กลายเป็น
ถูก จำกัด มากขึ้นโดย 24 HPF โปรตีน Psen2
แสดงออกจะเริ่มระหว่างวันที่ 6 และ 12 HPF,
แนะนำกฎระเบียบที่เข้มงวดของการแปล psen2.
ที่ 24 HPF ระดับสูงของหลักฐาน psen2
สามารถตรวจพบในหน้าการพัฒนา
ระบบประสาทส่วนกลางและตาในเส้นแบ่งของการพัฒนา
เส้นประสาทไขสันหลังและยังอยู่ใน ที่ได้มาจากเซลล์
ประสาทยอด [119].
ใน zebrafish ลดการแสดงออก psen2 MO โดย
ฉีดให้เพิ่มขึ้นฟีโนไทป์คล้ายการสูญเสีย
ของกิจกรรม psen1 รวม hydrocephalus และ
สีลดลง [123, 124] (ตารางที่ 3) นอกจากนี้ยังมีการปิดล้อมของการแปลของ zebrafish
จิตบำบัด psen2 ผลิตการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ
ในการพัฒนาตัวอ่อนรวมทั้งการขยายตัวของ
โพรงสมองที่ 48 HPF และลดลงลำต้น
ก่อประสาทยอดกับตัวเลขที่เพิ่มขึ้น
ของ interneurons และเซลล์ประสาทที่หลัง
24 HPF [124] ลดลงรวมของ psen1
และกิจกรรม psen2 บางส่วนกลับผล
ของ psen2 MO บอกผลของฝ่ายตรงข้ามของ
psen1 และ psen2 ชี้ไม่ซ้ำซ้อน
บทบาท presenilins ทั้งในการพัฒนา zebrafish
[124]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

5.1.2 . presenilins
presenilins ( psens ) เป็นโปรตีนที่รู้จักกันดี
ที่สุดเป็นของหน่วยเร่งของ
 - โปรตีนซีครีเทสที่ซับซ้อนที่สนิทอยู่
บากและ App [ 115 ] สอง psen
แยกยีนได้รับการระบุในมนุษย์และ psen1
psen2 ซึ่งแสดงเป็นลำดับสูง และมีเยื่อ psen2

psen1 ไปด้วยโปรตีน ซึ่งเป็น endoproteolytically
แหวกออกเป็นสองมั่นคงชิ้นส่วนหนึ่งซึ่งเข้ายึดอาคาร
และอื่น ๆ . รูปแบบของการกลายพันธุ์ที่โฆษณาได้แสดงให้เห็นถึงการส่งเสริมครอบครัว


ของการประมวลผลความสามารถใน app ผ่านความผิดปกติของ - ซีครีเทสซับซ้อน
[ 116 ] การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้โดยทั่วไปเพิ่ม
การผลิตบีตา 42 หรือลดการผลิต
ของบีตา 40 , ซึ่งผลในการเปลี่ยนแปลงกับบีตาในอัตราส่วน 40 /
[ ]
บีตา 42 117 .orthologues presenilin ของยีนมนุษย์ psen1
[ 118 ] และ psen2 [ 119 ] ได้รับการระบุ
ปลาม้าลายซึ่งแสดงระดับสูงของลำดับ
ตัวตนไป psen1 มนุษย์
psen2 ตามลำดับ ( ตารางที่ 2 ) ลำดับการเปรียบเทียบเพื่อแสดงให้เห็นว่า มนุษย์ psen1

โปรตีนที่เข้ารหัสโดย psen1 ปลาม้าลายเป็น 74 %
เหมือนกัน psen1 . การแสดงออกของ psen1 ถูกตรวจพบใน blastomeres

ก่อนการโจมตีของวันแห่งบัณฑิตยสถาน มารดา
มรดก คล้ายกับ psen1 มนุษย์ ปลาม้าลาย
presenilin-1 ต้องใช้สองอย่างคือ aspartate
สำหรับการทำงานของมัน และ overexpression ของปลาม้าลาย

presenilin-1 ในเซลล์ของมนุษย์ ส่งเสริม เพิ่มการผลิตบีตา [ 118 ] .
ในปลาม้าลาย การลดกิจกรรม psen1 โดยฉีดโม

somite นำไปสู่การหยุดชะงักของการก่อตัวสอดคล้องกับการสูญเสียบางส่วนของสัญญาณ Notch ใน presomitic เมโซเดิร์ม
[ 120 ] ( ตารางที่ 3 ) นอกจากนี้เมื่อฉีดกับ psen1

โมมีหางสั้น และหัวเล็ก ลด
psen1 ผลในการสูญเสียของรอยเป้าหมายยีน
her6 ( orthologue ของ hes1 มนุษย์ ) การแสดงออก
และเพิ่มการแสดงออกของ mRNA neurogenin 1
( ngn1 ) , เครื่องหมายของเซลล์ประสาทบุรพาจารย์
,ต่อไปแสดงให้เห็นถึงการลดรอยหยัก

[ 121 ] psen2 ปลาม้าลายยีน encodes โปรตีน
ที่ประมาณ 74% ที่เหมือนหนึ่งเข้ารหัส
โดย psen2 มนุษย์และ 70% กรดอะมิโนตัว
กับปลาม้าลาย psen1 [ 122 ] ( ตารางที่ 2 ) แนว
ของ psen2 ปลาม้าลายและลำดับโปรตีน psen2
มนุษย์พบว่าโครงสร้างหลัก
สูงระหว่างพวกเขากับ
อนุรักษ์ที่ถูกและการกระจายตัวของ
ซึ่งพบห่วงโดเมนถูกตัวแปรอย่างสูง .
[ 119 ] ปลาม้าลาย psen2 เป็น ubiquitously
แสดงช่วงของ แต่กลายเป็น
เพิ่มเติม จำกัด โดย 24 ความถี่ . psen2 โปรตีน
ท่าทางจะเริ่มระหว่าง 6 และ 12 ความถี่
แนะนำ , ระเบียบที่เข้มงวดของการแปล psen2 .
ที่ 24 ความถี่สูง , ระดับของ psen2
.สามารถตรวจพบได้ในด้านหน้าการพัฒนา
CNS และตา , midline ของการพัฒนา
ไขสันหลัง และในเซลล์ที่ได้มาจาก
ประสาทยอด [ 119 ] .
ในปลาม้าลาย ลดการแสดงออก psen2 โดยฉีดโม
ให้ลุกขึ้น ที่มีการสูญเสียของกิจกรรม psen1 คล้าย

ลดเม็ดสีและรวม hydrocephalus , [ 123 , 124 ) ( ตารางที่ 3 ) นอกจากนี้ การปิดล้อมของการแปลของปลาม้าลาย
psen2 transcripts ผลิตการเปลี่ยนแปลงในการพัฒนาของตัวอ่อน รวมทั้งการขยายตัวของ

สมองมากขึ้นที่ความถี่ลดลง 48 และลำต้นประสาทยอดการพัฒนาด้วยตัวเลขที่เพิ่มขึ้น

interneurons และเซลล์ประสาทรับสัมผัสของกระโดงที่
24 ความถี่ [ 124 ] การรวมกันของกิจกรรม psen1

psen2 บางส่วนและย้อนกลับผลของ psen2 โม แนะนำการต่อต้านผลของ
psen1 psen2 และ ,ชี้ไม่ซ้ำซ้อน
บทบาททั้ง presenilins ในการพัฒนา
ปลาม้าลาย [ 124 ]