162 Chapter 4 T H E S T R U C T U R

162 Chapter 4 T H E S T R U C T U R E A N D F U N C T I O N O F T H E P L A S M A M E M B R A N E
Several severe, inherited disorders have been traced to mutations
in genes that encode ion channel proteins (Table 1).
Most of the disorders listed in Table 1 affect the movement
of ions across the plasma membranes of excitable cells (i.e.,
muscle, nerve, and sensory cells), reducing the ability of these
cells to develop or transmit impulses (action potentials, page
167). In contrast, cystic fibrosis, the best-studied and most
common inherited ion channel disorder, results from a defect
in the ion channels of epithelial cells.
On average, 1 out of every 25 persons of Northern European
descent carries one copy of the mutant gene that can
cause cystic fibrosis. Because they show no symptoms of the
mutant gene, most heterozygotes are unaware that they are
carriers. Consequently, approximately 1 out of every 2500 infants
in this Caucasian population (1/25 1/251/4) is homozygous
recessive at this locus and born with cystic fibrosis
(CF). Although cystic fibrosis affects various organs, including
the intestine, pancreas, sweat glands, and reproductive
tract, the respiratory tract usually exhibits the most severe effects.
Victims of CF produce a thickened, sticky mucus that is
very hard to propel out of the airways. Afflicted individuals
typically suffer from chronic lung infections and inflammation,
which progressively destroy pulmonary function.
The gene responsible for cystic fibrosis was isolated in
1989. Once the sequence of the CF gene was determined and
the amino acid sequence of the corresponding polypeptide was
deduced, it was apparent that the polypeptide was a member of
the ABC transporter superfamily. The protein was named cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), an ambiguous
term that reflected the fact that researchers weren’t sure
of its precise function. The question was answered after the
protein was purified, incorporated into artificial lipid bilayers,
and shown to act as a cyclic AMP-regulated chloride channel,
not a transporter. Subsequent studies revealed that CFTR also
functions in the conductance of bicarbonate ( ) ions.
The cells of patients with cystic fibrosis exhibit an abnormally
low efflux of chloride and/or bicarbonate ions, with
the particular defect depending upon the specific site of mutation
within the protein. It remains uncertain, however,
how this underlying molecular defect leads to the development
of chronic lung infections. Numerous explanations
have been offered, including the following:
1. Because the movement of water out of epithelial cells by
osmosis follows the movement of salts, the decrease in Cl
efflux caused by CFTR deficiency could lead to a decrease in
the volume of fluid that bathes the epithelial cells of the
airways. A reduction in volume of the surface liquid, and a
resulting increase in viscosity of the secreted mucus, could
impair the function of the cilia that are responsible for
pushing bacteria out of the respiratory tract.
2. Among the bacteria that infect the airways of CF patients,
Pseudomonas aeruginosa is the most prevalent and destructive
species (Figure 1). This bacterium is rarely seen in the airways
of individuals suffering from other types of lung disease, and
HCO
3
THE HUMAN PERSPECTIVE
Defects in Ion Channels as a Cause
of Inherited Disease
Inherited disorder Type of channel Gene Clinical consequences
Familial hemiplegic migraine (FHM) Ca2
CACNL1A4 Migraine headaches
Episodic ataxia type-2 (EA-2) Ca2
CACNL1A4 Ataxia (lack of balance and coordination)
Hypokalemic periodic paralysis Ca2
CACNL1A3 Periodic myotonia (muscle stiffness) and paralysis
Episodic ataxia type-1 K
KCNA1 Ataxia
Benign familial neonatal convulsions K
KCNQ2 Epileptic convulsions
Nonsyndromic dominant deafness K
KCNQ4 Deafness
Long QT syndrome K
HERG Dizziness, sudden death from ventricular
KCNQ1, or fibrillation
Na
SCN5A
Hyperkalemic periodic paralysis Na
SCN4A Periodic myotonia and paralysis
Liddle Syndrome Na
-ENaC Hypertension (high blood pressure)
Myasthenia gravis Na
nAChR Muscle weakness
Dent’s disease Cl CLCN5 Kidney stones
Myotonia congenita Cl CLC-1 Periodic myotonia
Bartter’s syndrome type IV Cl CLC-Kb Kidney dysfunction, deafness
Cystic fibrosis Cl CFTR Lung congestion and infections
Cardiac arrhythmias Na
many different Irregular or rapid heartbeat
K
genes
Ca2

Table 1
4.7 T H E M O V E M E N T O F S U B S T A N C E S A C R O S S C E L L M E M B R A N E S 163
it is not certain why CF patients are so susceptible to it.
Studies indicate that P. aeruginosa binds to the extracellular
end of the CFTR protein, and it is speculated that this
attachment may lead to ingestion and destruction of the
bacterium by the epithelial cells. Individuals who lack the
CFTR protein in their plasma membrane, as do many CF
patients (see the following), may be unable to clear the
bacterium from their respiratory tract. It is also speculated
that decreased bicarbonate ion secretion could lower the pH
of the fluid that lines the respiratory airway and provide a
more hospitable environment for bacterial growth.
In the past decade, researchers have identified more than
800 different mutations that give rise to cystic fibrosis, and the
effect of many of these alterations on protein structure has been
studied (Figure 2). Nearly 70 percent of the alleles responsible
for cystic fibrosis in the United States contain the same genetic
alteration (designated F508)—they are all missing three base
pairs of DNA that encode a phenylalanine at position 508,
within one of the nucleotide-binding domains of the CFTR
polypeptide. Subsequent research has revealed that CFTR
polypeptides lacking this particular amino acid fail to be
processed normally within the membranes of the endoplasmic
reticulum and, in fact, never reach the surface of epithelial cells.
As a result, CF patients who are homozygous for the F508 allele
completely lack the CFTR chloride channel in their plasma
membranes and have a severe form of the disease. Other CF
patients with less severe forms have mutant alleles that encode a
CFTR that is able to reach the surface of cells but mediates a reduced
chloride conductance. The mildest forms are characterized
by infertility, with little or no damage to major organs.
According to one estimate, the F508 mutation had to
have originated more than 50,000 years ago to have reached
such a high frequency in the population. The fact that the CF
gene has reached this frequency suggests that heterozygotes
may receive some selective advantage over those lacking a
copy of the defective gene. It has been proposed that CF heterozygotes
may be protected from the effects of cholera, a
disease that is characterized by excessive fluid secretion by
the wall of the intestine. One difficulty with this proposal is
that there is no record of cholera epidemics in Europe until
the 1820s. An alternate proposal suggests that heterozygotes
are protected from typhoid fever because the bacterium responsible
for this disease adheres poorly to the wall of an intestine
having a reduced number of CFTR molecules.
Ever since the isolation of the gene responsible for CF, the
development of a cure by gene therapy—that is, by replacement
BACTERIUM CILIA
FIGURE 1 The rod-shaped bacterium P. aeruginosa growing on cultured
epithelial cells from the human respiratory tract. (COURTESY
OF THOMAS MONINGER, REPRINTED WITH PERMISSION FROM NATURE
406:948, 2000; COPYRIGHT 2000, MACMILLANMAGAZINES LIMITED.)
1
Exon
2
❍
●
■
●
■
■
■
■
❍
❍
■
■
●
❍
❍
❍
■
▼
▼
■ ■
■
❍ ■
▲
■
❍
■
❍
■
■
■
■
■
❍
❍
▼■
■
▼■
■
●
❍
■
▲
▲
❍
■
●
❍
▼●
■
■
■
■
■
■
❍
●
●
■
■
■
■
■
■
■
●
▼
▼
▼
▼
▲■
■
❍
■
❍
❍
❍
●
❍❍❍● ●
●
■
▼ ▼●
●
❍
❍
●
■
❍
❍
■
●
❍
❍
■
●
▼
▼
▼
▼
▼
■
■
■
●
❍
❍
■
■
●
■
■
■
▼
▼
❍
■
■
●
●
■
●
▼
▼
●
❍
■
❍
▼
▼
■
❍
●
■
■
■
■
■
❍
■
■
●
●
3 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12
NBD 1 NBD 2
R Domain
13 14a14b 15 1617a 17b 18 19 20 21 22 23 24
FIGURE 2 Identifying the mutations responsible for cystic fibrosis.
The location and type of more than 150 different CF mutations
that have been identified by the Cystic Fibrosis Genetic
Analysis Consortium are indicated below a schematic of the
CFTR protein. () In-frame deletion; (■) missense mutation;
() nonsense mutation; () frame-shift mutation; and ()
splicing mutation. Most of these classes of mutation are discussed
in Chapter 11. This figure indicates the variety of alleles
of a gene that can exist within a population. The numbers correspond
to the coding segments (exons) that make up the gene.
The F508 deletion common in persons of Northern European
descent occurs in the 10th exon. (REPRINTED WITH PERMISSION
FROM F. S. COLLINS, SCIENCE 256:775, 1992; COPYRIGHT 1992,
AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.)
Using Light Energy to Actively Transport Ions Halobacterium
salinarium (previously H. halobium) is an archaebacterium
that lives in extremely salty environments, such as
that found in the Great Salt Lake. When grown under
anaerobic conditions, the plasma membranes of these
prokaryotes take on a purple color due to the presence of
one particular protein, bacteriorhodopsin. As shown in Figure
4.47, bacteriorhodopsin contains retinal, the same prosthetic
group present in rhodopsin, the light-absorbing
protein of the rods of the vertebrate retina. The absorption
of light energy by the retinal group induces a series of conformational
changes in the protein that cause a proton to
move from the retinal group, through a channel in the protein,
to the cell exterior (Figure 4.47). The proton donated
by the photo-excited retinal is replaced by another proton
transferred to the protein from the cytoplasm. In effect, this
process results in the translocation of protons from the cytoplasm
to the external environment, thereby generating a
ste

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

162 บท 4 T H E S T R U C T U R E N D F U N C ต.ผม O N O F T H E P L S เป็น M A M E M B R N Eหลายโรครุนแรง สืบทอดได้รับการตรวจสอบการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนช่องไอออน (ตาราง 1)ส่วนใหญ่โรคที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 ผลการเคลื่อนไหวของประจุระหว่างเยื่อหุ้มพลาสมาของตื่นเต้นเซลล์ (เช่นกล้ามเนื้อ เส้นประสาท และเซลล์รับความรู้สึก), การลดความสามารถของเหล่านี้เซลล์ที่จะพัฒนา หรือส่งแรงกระตุ้น (ศักยภาพการดำเนินการ หน้า167) ในความคมชัด การรซิ studied ดีที่สุด และมากที่สุดโรคทั่วไปในช่องไอออนสืบทอด ผลจากข้อบกพร่องในช่องไอออนของ epithelial เซลล์บนเฉลี่ย 1 ทุกคนที่ 25 ของยุโรปเหนือสำเนาของยีนกลายพันธุ์ที่สามารถนำเชื้อสายทำให้โบรซิส เนื่องจากพวกเขาไม่แสดงอาการของการยีนที่กลายพันธุ์ heterozygotes ส่วนใหญ่จะไม่รู้ว่า จะสายการบิน ดังนั้น ประมาณ 1 ทารกทุก 2500ในประชากรนี้คอเคซัส (1/25 1/25 1/4) เป็น homozygousrecessive ที่โลกัสโพลนี้ และเกิดกับโบรซิส(CF) ถึงแม้ว่าโบรซิสมีผลต่ออวัยวะต่าง ๆ รวมทั้งลำไส้ ตับอ่อน ต่อมเหงื่อ การสืบพันธุ์ทางเดิน ทางเดินหายใจมักจะจัดแสดงผลกระทบอย่างรุนแรงเหยื่อของ CF ผลิตมูกเหนียว thickened ที่ยากมากที่จะขับเคลื่อนออกจากทางเดินหายใจ บุคคลที่เป็นโรคมักจะประสบโรคปอดติดเชื้อและอักเสบความก้าวหน้าซึ่งทำลายระบบทางเดินหายใจฟังก์ชันยีนชอบโบรซิสแยกต่างหากใน1989. เมื่อกำหนดลำดับของยีน CF และลำดับกรดอะมิโนของ polypeptide ที่สอดคล้องกันได้deduced มันเป็นที่แน่ชัดว่า polypeptide ที่มีสมาชิกของsuperfamily ขนส่ง ABC โปรตีนชื่อว่าวิธิfibrosis transmembrane ต้านทานควบคุม (CFTR), การไม่ชัดเจนคำที่สะท้อนความจริงที่ว่า นักวิจัยไม่แน่ใจว่าของฟังก์ชันความแม่นยำ ที่ตอบคำถามหลังจากโปรตีนที่บริสุทธิ์ รวมเป็นไขมันเทียม bilayersและแสดงเป็นสถานีควบคุม cyclic AMP คลอไรด์ไม่ขนส่ง เปิดเผยการศึกษาต่อ ๆ มา CFTR ที่ยังฟังก์ชันในการต้านทานของไบคาร์บอเนต()กันเซลล์ของผู้ป่วยที่มีโบรซิแสดงตัวอย่างผิดปกติต่ำ efflux ประจุคลอไรด์หรือไบคาร์บอเนต ด้วยข้อบกพร่องเฉพาะที่ขึ้นอยู่กับไซต์ที่เฉพาะเจาะจงของการกลายพันธุ์ภายในโปรตีน มันยังคงไม่แน่นอน อย่างไรก็ตามวิธีนี้บกพร่องโมเลกุลที่อยู่ภายใต้เป้าหมายการพัฒนาของการติดเชื้อปอดเรื้อรัง คำอธิบายมากมายมีการนำเสนอ ต่อไปนี้:1. เนื่องจากการเคลื่อนที่ของน้ำออกจากเซลล์ epithelial โดยosmosis เป็นไปตามการเคลื่อนที่ของเกลือ ลดลงของ Clเกิดจากขาด CFTR efflux อาจลดลงปริมาตรของเหลวที่ bathes epithelial เซลล์บิน ลดปริมาณของของเหลวผิว และเป็นอาจส่งผลเพิ่มความหนืดของเมือก secretedทำการทำงานของ cilia ที่ชอบผลักดันแบคทีเรียจากทางเดินหายใจ2. ระหว่างแบคทีเรียที่ติดเชื้อทางเดินหายใจของผู้ป่วย CFPseudomonas aeruginosa จะแพร่หลายมากที่สุด และทำลายชนิด (รูปที่ 1) แบคทีเรียนี้จะไม่ค่อยเห็นในบินบุคคลที่ทุกข์ทรมานจากโรคปอด ชนิดอื่น ๆ และHCO3มุมมองมนุษย์ข้อบกพร่องในช่องไอออนเป็นสาเหตุโรคที่สืบทอดมาสืบทอดโรคชนิดของช่องทาง Clinical ยีนผลอาการปวดหัวไมเกรน CACNL1A4 Ca2 ไมเกรนภาวะ hemiplegic (เอฟเอชเอ็ม)Episodic ataxia Ataxia CACNL1A4 Ca2 (เอ 2) ประเภท 2 (ขาดดุลและการประสานงาน)Hypokalemic อัมพาตเป็น Ca2 CACNL1A3 งวด myotonia (กล้ามเนื้อตึง) และอัมพาตประเภท-1 episodic ataxia K KCNA1 Ataxiaทารกแรกเกิด convulsions อ่อนโยนภาวะ K KCNQ2 Epileptic convulsionsNonsyndromic หลักหูหนวกหูหนวก KCNQ4 Kความยาวคิวทีอาการมึน HERG K การใช้ sudden death จากโพรงสมองKCNQ1 หรือผิดจังหวะนา SCN5AHyperkalemic อัมพาตเป็น myotonia นา SCN4A เป็นครั้งคราวและอัมพาตนากลุ่มอาการ Liddle - ENaC ความดันโลหิต (ความดันโลหิตสูง)โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดร้ายนา nAChR กล้ามเนื้ออ่อนแอโรคของเด็นท์หินไต CLCN5 ClMyotonia congenita myotonia Cl CLC 1 งวดชนิดกลุ่มอาการของ Bartter IV Cl CLC Kb ไตผิดปกติ หูหนวกไฟโบรซิ Cl CFTR ปอดแออัดและติดเชื้อหัวใจ arrhythmias นามากมายแตกต่างกันอย่างรวดเร็ว หรือไม่สม่ำเสมอเต้นยีน KCa2ตารางที่ 14.7 T H อี M O V E M E N T O F S U B S T เป็น N C E S เป็น C R O S S C E L L M อี M B R เป็น S E N 163ไม่บางทำไม CF ผู้ป่วยมีความไวต่อเพื่อจะการศึกษาระบุ aeruginosa ที่ P. binds ไปใน extracellularคาดสิ้นโปรตีน CFTR และที่นี้สิ่งที่แนบมาอาจนำไปกินและทำลายการแบคทีเรีย โดยเซลล์ epithelial บุคคลที่ขาดการโปรตีน CFTR ของพลาสมาเมมเบรน ทำ CF หลาย(ดูต่อ), ผู้ป่วยอาจไม่สามารถแบคทีเรียจากทางเดินหายใจของพวกเขา มันถูกคาดที่หลั่งลดลงไบคาร์บอเนตไอออนสามารถลด pHของเหลวที่บรรทัดทำทางเดินหายใจ และให้การสภาพแวดล้อมที่ดีมากสำหรับการเจริญเติบโตของแบคทีเรียในทศวรรษที่ผ่านมา นักวิจัยได้ระบุมากกว่ากลายพันธุ์แตกต่างกัน 800 ที่ทางโบรซิส และผลของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในโครงสร้างของโปรตีนแล้วศึกษา (รูปที่ 2) เกือบ 70 เปอร์เซ็นต์ของ alleles ที่รับผิดชอบสำหรับโบรซิสในสหรัฐอเมริกาประกอบด้วยพันธุกรรมเหมือนแก้ไข (กำหนด F508) — พวกเขามีฐานสามหายไปทั้งหมดคู่ของดีเอ็นเอที่เข้ารหัส phenylalanine ที่ตำแหน่ง 508ภายในหนึ่งโดเมนนิวคลีโอไทด์ผูกของ CFTRpolypeptide งานวิจัยต่อมาได้เปิดเผยว่า CFTRเปปไทด์กรดอะมิโนเฉพาะนี้ขาดไม่ได้ประมวลผลโดยปกติภายในเยื่อหุ้มของที่ endoplasmicกลุ่มดาวตาข่าย และ ในความเป็นจริง ถึงผิวของ epithelial เซลล์ไม่เป็นผล ผู้ป่วย CF ที่ homozygous สำหรับ F508 alleleขาดช่องคลอไรด์ CFTR ในพลาสม่าของพวกเขาอย่างสมบูรณ์เยื่อหุ้ม และมีรูปแบบที่รุนแรงของโรค สโมสรฟุตบอลอื่น ๆผู้ป่วยที่ มีความรุนแรงน้อยกว่าฟอร์มได้กลายพันธุ์ alleles ที่เข้ารหัสแบบCFTR ที่สามารถเข้าถึงพื้นผิวของเซลล์ แต่ mediates ตัวลดลงการต้านทานคลอไรด์ มีลักษณะแบบ mildestโดยภาวะมีบุตรยาก มีน้อย หรือไม่มีความเสียหายกับอวัยวะสำคัญตามประเมินหนึ่ง กลายพันธุ์ F508 ได้มีมานานกว่า 50000 ปีที่ผ่านมาแล้วเช่นความถี่สูงในประชากรนั้น ความจริงที่การ CFยีนแล้วนี้แนะนำความถี่ที่ heterozygotesอาจได้รับบางงานได้เปรียบผู้ที่ขาดการสำเนาของยีนบกพร่อง มันได้รับการเสนอชื่อที่ CF heterozygotesอาจได้รับการป้องกันจากผลกระทบของอหิวาตกโรค การโรคที่มีลักษณะ โดยการหลั่งของเหลวมากเกินไปโดยผนังของลำไส้ ปัญหาหนึ่ง มีข้อเสนอนี้อยู่ว่า มีโรคระบาดของอหิวาตกโรคในยุโรปจนถึงบันทึกไม่1820s ข้อเสนออื่นแนะนำที่ heterozygotesมีป้องกันจากไข้ไทฟอยด์เนื่องจากแบคทีเรียที่รับผิดชอบโรคนี้สอดคล้องงานผนังของลำไส้มีจำนวนโมเลกุล CFTR ลดลงตั้งแต่การแยกของยีนชอบ CF การพัฒนาของการรักษาโดยยีนบำบัด — นั่นคือ โดยแทนCILIA แบคทีเรียรูปที่ 1 aeruginosa ร็อดรูปแบคทีเรีย P. ที่เติบโตในอ่างเซลล์ epithelial จากมนุษย์หายใจ (โดยเฉพาะของโทมัส MONINGER เช็คสิทธิ์จากธรรมชาติ406:948, 2000 ลิขสิทธิ์ 2000, MACMILLANMAGAZINES จำกัด)1Exon2❍●■●■■■■❍❍■■●❍❍❍■▼▼■ ■■❍ ■▲■❍■❍■■■■■❍❍▼■■▼■■●❍■▲▲❍■●❍▼●■■■■■■❍●●■■■■■■■●▼▼▼▼▲■■❍■❍❍❍●❍❍❍● ●●■▼ ▼●●❍❍●■❍❍■●❍❍■●▼▼▼▼▼■■■●❍❍■■●■■■▼▼❍■■●●■●▼▼●❍■❍▼▼■❍●■■■■■❍■■●●3 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12NBD NBD 1 2โดเมนของ R13 14a14b 15 1617a 17b 18 19 20 21 22 23 24ภาพประกอบ 2 ระบุกลายพันธุ์ชอบโบรซิสตั้งและชนิดของการกลายพันธุ์ CF ต่าง ๆ มากกว่า 150ที่ได้รับการระบุ โดยพันธุกรรมโบรซิสวิเคราะห์องค์กรที่ระบุด้านล่างมันของCFTR โปรตีน () การลบในกรอบ (■) กลายพันธุ์ missenseการกลายพันธุ์การพูดจาเหลวไหล() การกลายพันธุ์กะเฟรม() และ()splicing กลายพันธุ์ การกลายพันธุ์ประเภทนี้ส่วนใหญ่จะกล่าวถึงในบทที่ 11 ตัวเลขนี้บ่งชี้ความหลากหลายของ allelesของยีนที่สามารถมีอยู่ในประชากร หมายเลขสอดคล้องเซ็กเมนต์รหัส (exons) ที่ทำขึ้นยีนการลบ F508 ในบุคคลของยุโรปเหนือเชื้อสายที่เกิดขึ้นใน exon 10 (เช็คสิทธิ์จากเอสเอฟคอลลินส์ วิทยาศาสตร์ 256:775, 1992 ลิขสิทธิ์ 1992สมาคมอเมริกันเพื่อความก้าวหน้าของวิทยาศาสตร์)ใช้พลังงานแสงเพื่อการขนส่ง Halobacterium กันอย่างแข็งขันsalinarium (ก่อนหน้านี้ H. halobium) เป็นการ archaebacteriumที่อยู่ในสภาพแวดล้อมที่เค็มมาก เช่นที่พบในทะเลสาบเกลือดี เมื่อเติบโตขึ้นภายใต้ไม่ใช้เงื่อนไข เยื่อหุ้มพลาสมาเหล่านี้สีม่วงเนื่องจากของใช้ prokaryotesหนึ่งเฉพาะโปรตีน bacteriorhodopsin ดังแสดงในรูป4.47, retinal เทียมเหมือนประกอบด้วย bacteriorhodopsinกลุ่มอยู่ใน rhodopsin การไฟดูดโปรตีนของก้านของจอตาหลอด การดูดซึมพลังงานแสงกลุ่มจอประสาทตาก่อให้เกิดชุดของ conformationalการเปลี่ยนแปลงในโปรตีนที่ทำให้โปรตอนกับย้ายจากกลุ่มจอประสาทตา ผ่านช่องโปรตีนเมื่อต้องการ (รูปที่ 4.47) ภายนอกเซลล์ โปรตอนที่บริจาคโดย retinal ตื่นเต้นภาพถูกแทนที่ ด้วยโปรตอนอีกโอนย้ายโปรตีนจากไซโทพลาซึม ผล นี้กระบวนการผลลัพธ์ในการสับเปลี่ยนของโปรตอนจากไซโทพลาซึมสภาพแวดล้อมภายนอก เพื่อสร้างความสวีท

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

162 บทที่ 4 THESTRUCTUREANDFUNCTI ONOFTHEPLASMAMEMBRANE
หลายอย่างรุนแรงผิดปกติของการรับมรดกได้รับการโยงไปถึงการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนช่องไอออน (ตารางที่ 1). ส่วนใหญ่ของความผิดปกติที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 ส่งผลกระทบต่อการเคลื่อนไหวของไอออนผ่านเยื่อหุ้มพลาสม่าของเซลล์หัวใจเต้นผิดจังหวะ(เช่นกล้ามเนื้อเส้นประสาทและเซลล์ประสาทสัมผัส) ลดความสามารถของเหล่านี้เซลล์ในการพัฒนาหรือส่งแรงกระตุ้น(ศักยภาพการกระทำ, หน้า167) ในทางตรงกันข้ามโรคปอดเรื้อรังที่ดีที่สุดที่การศึกษาและส่วนใหญ่ไอออนที่พบได้รับการถ่ายทอดความผิดปกติของช่องเป็นผลมาจากข้อบกพร่องในช่องไอออนของเซลล์เยื่อบุผิว. โดยเฉลี่ย 1 ในทุก 25 คนในภาคเหนือของยุโรปเชื้อสายพกสำเนาของยีนกลายพันธุ์ที่สามารถก่อให้เกิดโรคปอดเรื้อรัง เพราะพวกเขาไม่แสดงอาการของยีนกลายพันธุ์ heterozygotes ส่วนใหญ่จะไม่รู้ว่าพวกเขาเป็นผู้ให้บริการ ดังนั้นประมาณ 1 ในทุก 2,500 ทารกในประชากรผิวขาวนี้(1/25? 1/25? 1/4) เป็น homozygous ถอยที่สถานที่นี้และเกิดมาพร้อมกับโรคปอดเรื้อรัง(CF) แม้ว่าโรคปอดเรื้อรังส่งผลกระทบต่ออวัยวะต่าง ๆ รวมทั้งลำไส้ตับอ่อนต่อมเหงื่อและการสืบพันธุ์ของระบบทางเดิน, ทางเดินหายใจมักจะจัดแสดงนิทรรศการผลกระทบรุนแรงที่สุด. ผู้ประสบภัยจาก CF ผลิตหนาเมือกเหนียวที่เป็นเรื่องยากมากที่จะขับเคลื่อนออกจากสายการบิน บุคคลที่เป็นโรคมักจะต้องทนทุกข์ทรมานจากการติดเชื้อปอดเรื้อรังและการอักเสบซึ่งมีความก้าวหน้าทำลายการทำงานของปอด. ยีนที่รับผิดชอบในการโรคปอดเรื้อรังที่แยกได้ใน1989 เมื่อลำดับของยีน CF ​​ถูกกำหนดและลำดับของกรดอะมิโนpolypeptide ที่สอดคล้องกันก็สรุปได้ว่ามันเป็นที่ชัดเจนว่าpolypeptide เป็นสมาชิกของsuperfamily ขนส่งเอบีซี โปรตีนเป็นชื่อ cystic fibrosis ควบคุมสื่อกระแสไฟฟ้ารน (CFTR) ซึ่งเป็นที่คลุมเครือคำที่สะท้อนให้เห็นถึงความจริงที่ว่านักวิจัยไม่แน่ใจว่าการทำงานที่แม่นยำ คำถามที่ได้รับการตอบหลังจากที่โปรตีนบริสุทธิ์รวมอยู่ใน bilayers ไขมันเทียมและการแสดงที่จะทำหน้าที่เป็นช่องวงกลมคลอไรด์AMP-ควบคุมไม่ได้ขนย้าย การศึกษาต่อมาเปิดเผยว่า CFTR ยังฟังก์ชั่นในสื่อกระแสไฟฟ้าของไบคาร์บอเนต() ไอออน. เซลล์ของผู้ป่วยที่มีการจัดแสดงโรคปอดเรื้อรังผิดปกติไหลต่ำของคลอไรด์และ / หรือไอออนไบคาร์บอเนตที่มีข้อบกพร่องโดยเฉพาะอย่างยิ่งขึ้นอยู่กับเว็บไซต์ที่เฉพาะเจาะจงของการกลายพันธุ์ที่อยู่ในโปรตีน. มันยังคงไม่แน่นอน แต่วิธีนี้มีข้อบกพร่องโมเลกุลพื้นฐานนำไปสู่การพัฒนาของการติดเชื้อปอดเรื้อรัง คำอธิบายมากมายได้รับการเสนอรวมถึงต่อไปนี้: 1 เพราะการเคลื่อนไหวของน้ำออกจากเซลล์เยื่อบุผิวโดยการดูดซึมต่อไปนี้การเคลื่อนไหวของเกลือที่ลดลง Cl หรือไม่ไหลเกิดจากการขาดCFTR อาจนำไปสู่การลดลงในปริมาณของของเหลวที่bathes เซลล์เยื่อบุผิวของสายการบิน การลดปริมาณของของเหลวบนพื้นผิวและเพิ่มขึ้นส่งผลให้ความหนืดของเมือกที่หลั่งที่อาจทำให้เสียการทำงานของตาที่มีความรับผิดชอบในการผลักดันแบคทีเรียออกจากระบบทางเดินหายใจ. 2 ในบรรดาเชื้อแบคทีเรียที่ติดเชื้อทางเดินหายใจของผู้ป่วย CF, เชื้อ Pseudomonas aeruginosa เป็นที่แพร่หลายมากที่สุดและทำลายสายพันธุ์(รูปที่ 1) แบคทีเรียนี้จะไม่ค่อยเห็นในทางเดินหายใจของบุคคลที่ทุกข์ทรมานจากชนิดอื่น ๆ ของการเกิดโรคปอดและ HCO? 3 ในมุมมองของมนุษย์ข้อบกพร่องในช่องไอออนเป็นสาเหตุของการสืบทอดโรคที่สืบทอดความผิดปกติประเภทของผลกระทบช่องยีนคลินิกFamilial ไมเกรนอัมพาตครึ่งซีก (FHM) Ca2 ? CACNL1A4 อาการปวดหัวไมเกรนหลักการataxia ชนิดที่ 2 (EA-2) Ca2? CACNL1A4 Ataxia (ขาดความสมดุลและการประสานงาน) hypokalemic อัมพาตเป็นระยะ Ca2? CACNL1A3 ธาตุ myotonia (ตึงของกล้ามเนื้อ) และเป็นอัมพาตหลักการataxia ประเภท K-1? KCNA1 Ataxia อ่อนโยนชักทารกแรกเกิดในครอบครัว K? KCNQ2 โรคลมชักชักNonsyndromic ที่โดดเด่นหูหนวก K? KCNQ4 หูหนวกยาวQT โรค K? HERG เวียนศีรษะเสียชีวิตอย่างกะทันหันจากกระเป๋าหน้าท้องKCNQ1 หรือภาวะนา? SCN5A Hyperkalemic อัมพาตเป็นระยะนา? SCN4A myotonia ธาตุและเป็นอัมพาตเศษซินโดรมนา? ? -ENaC ความดันโลหิตสูง (ความดันโลหิตสูง) Myasthenia gravis นา? nAChR กล้ามเนื้ออ่อนแรงบุ๋มโรคCl? CLCN5 ไตนิ่วในMyotonia congenita Cl? CLC-1 เป็นระยะ myotonia ประเภทดาวน์ซินโดร Bartter ของ IV Cl? CLC-Kb ความผิดปกติของไต, อาการหูหนวกเปาะพังผืดCl? แออัด CFTR ปอดและการติดเชื้อโรคหัวใจเต้นผิดจังหวะนา? ที่แตกต่างกันการเต้นของหัวใจที่ผิดปกติอย่างรวดเร็วหรือK? ยีนCa2? ตารางที่ 1 4.7 THEMOVEMENTOFSUBSTANC ESACROSSCELLMEMBRANES 163 มันก็ไม่แน่ใจว่าทำไมผู้ป่วย CF จึงไวต่อไป. การศึกษาแสดงให้เห็นว่าพี aeruginosa ผูกกับ extracellular ท้ายของโปรตีน CFTR และเป็นที่คาดการณ์ว่านี้สิ่งที่แนบมาอาจนำไปสู่การบริโภคและการทำลายของแบคทีเรียจากเซลล์เยื่อบุผิว บุคคลที่ขาดโปรตีน CFTR ในเยื่อหุ้มของพวกเขาเช่นเดียวกับหลาย CF ผู้ป่วย (ดูต่อไปนี้) อาจจะไม่สามารถล้างแบคทีเรียจากระบบทางเดินหายใจของพวกเขา นอกจากนี้ยังคาดการณ์ที่ลดลงการหลั่งไอออนไบคาร์บอเนตสามารถลดค่า pH ของของเหลวว่าสายทางเดินหายใจระบบทางเดินหายใจและให้สภาพแวดล้อมที่มีอัธยาศัยมากขึ้นสำหรับการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย. ในทศวรรษที่ผ่านมานักวิจัยได้ระบุมากกว่า800 การกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันที่ก่อให้เกิดโรคปอดเรื้อรัง และผลกระทบของการปรับเปลี่ยนหลายเหล่านี้บนโครงสร้างโปรตีนที่ได้รับการศึกษา(รูปที่ 2) เกือบร้อยละ 70 ของอัลลีลผู้รับผิดชอบสำหรับโรคปอดเรื้อรังในประเทศสหรัฐอเมริกามีพันธุกรรมเดียวกันการเปลี่ยนแปลง(กำหนด? F508) -they ทั้งหมดหายไปสามฐานคู่ของดีเอ็นเอที่เข้ารหัสphenylalanine ที่ 508 ตำแหน่งภายในหนึ่งของโดเมนเบื่อหน่ายที่มีผลผูกพัน ของ CFTR polypeptide ภายหลังการวิจัยได้เปิดเผยว่า CFTR polypeptides ขาดกรดอะมิโนนี้โดยเฉพาะล้มเหลวที่จะดำเนินการตามปกติภายในเยื่อของendoplasmic ร่างแหและในความเป็นจริงไม่เคยไปถึงพื้นผิวของเซลล์เยื่อบุผิว. เป็นผลให้ผู้ป่วย CF ที่เป็น homozygous สำหรับ F508? อัลลีลสมบูรณ์ขาดช่องCFTR คลอไรด์ในพลาสม่าของพวกเขาเยื่อและมีรูปแบบที่รุนแรงของโรค CF อื่น ๆผู้ป่วยที่มีรูปแบบที่รุนแรงน้อยมีอัลลีลกลายพันธุ์ที่เข้ารหัสCFTR ที่สามารถไปถึงพื้นผิวของเซลล์ไกล่เกลี่ย แต่ลดลงสื่อกระแสไฟฟ้าคลอไรด์ ในรูปแบบที่มีความโดดเด่นภาพได้ชัดเจนจากภาวะมีบุตรยากที่มีความเสียหายน้อยหรือไม่มีอวัยวะสำคัญ. ตามที่คาดคะเนหรือไม่กลายพันธุ์ F508 ต้องมีต้นตอมามากกว่า50,000 ปีที่ผ่านมาจะได้มาถึงเช่นความถี่สูงในประชากร ความจริงที่ว่าด CF ยีนได้ถึงความถี่นี้แสดงให้เห็นว่า heterozygotes อาจได้รับประโยชน์จากการเลือกบางอย่างที่มากกว่าผู้ขาดสำเนาของยีนบกพร่อง มันได้รับการเสนอว่า heterozygotes CF อาจได้รับการคุ้มครองจากผลกระทบของอหิวาตกโรคเป็นโรคที่มีเอกลักษณ์เฉพาะด้วยการหลั่งของเหลวมากเกินไปโดยผนังของลำไส้ ความยากลำบากเป็นหนึ่งเดียวกับข้อเสนอนี้คือว่ามีบันทึกไม่มีการระบาดของอหิวาตกโรคในยุโรปจนกระทั่งยุค1820 ข้อเสนออื่นแสดงให้เห็นว่า heterozygotes รับความคุ้มครองจากไข้รากสาดเพราะแบคทีเรียที่มีความรับผิดชอบสำหรับโรคนี้ปฏิบัติไม่ดีกับผนังของลำไส้มีจำนวนที่ลดลงของโมเลกุลCFTR. นับตั้งแต่แยกของยีนที่รับผิดชอบในการโฆษณาการพัฒนาของการรักษาโดยการรักษาด้วยยีนที่เป็นโดยการเปลี่ยนแบคทีเรียตารูปที่1 แบคทีเรียรูปแท่งพี aeruginosa เจริญเติบโตบนเพาะเลี้ยงเซลล์เยื่อบุผิวจากระบบทางเดินหายใจของมนุษย์ (มารยาทของโธมัส MONINGER, พิมพ์ที่มีสิทธิ์จากธรรมชาติ 406: 948 2000; ลิขสิทธิ์ 2000 MACMILLANMAGAZINES จำกัด .) 1 Exon 2 ❍●■●■■■■❍❍■■●❍❍❍■▼▼■■■❍ ●●■▼ 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 NBD 1 NBD 2 R โดเมน13 14a14b 15 1617a 17b 18 19 20 21 22 23 24 รูปที่ 2 ระบุการกลายพันธุ์ที่รับผิดชอบในการโรคปอดเรื้อรัง. สถานที่และชนิดของกว่า 150 กลายพันธุ์ CF ที่แตกต่างกันว่าได้รับแจ้งจากพังผืดเปาะพันธุกรรมวิเคราะห์ Consortium ที่ระบุไว้ด้านล่างมีลักษณะเป็นแผนของโปรตีนCFTR การลบในกรอบ (?); (■) การกลายพันธุ์ missense; (?) การกลายพันธุ์ไร้สาระ; การกลายพันธุ์กรอบกะ (?); และ (?) การกลายพันธุ์ประกบ ส่วนใหญ่ของการเรียนการกลายพันธุ์เหล่านี้จะกล่าวถึงในบทที่ 11 ตัวเลขนี้แสดงให้เห็นความหลากหลายของอัลลีลของยีนที่สามารถอยู่ในประชากร ตัวเลขที่สอดคล้องกับกลุ่มการเข้ารหัส (exons) ที่ทำขึ้นยีน. หรือไม่ F508 ลบที่พบบ่อยในคนยุโรปเหนือเชื้อสายเกิดขึ้นในวันที่10 เอกซ์ซอน (พิมพ์ที่มีสิทธิ์จาก FS COLLINS, วิทยาศาสตร์ 256: 775 1992; ลิขสิทธิ์ 1992. สมาคมอเมริกันเพื่อความก้าวหน้าของวิทยาศาสตร์) การใช้พลังงานแสงที่จะแข็งขันขนส่งไอออน Halobacterium salinarium (ก่อนหน้านี้เอช halobium) เป็น archaebacterium ที่อาศัยอยู่ในเค็มมาก สภาพแวดล้อมเช่นที่พบในทะเลสาบน้ำเค็มที่ดี เมื่อเติบโตขึ้นภายใต้เงื่อนไขที่ไม่ใช้ออกซิเจน, เยื่อพลาสม่าเหล่านี้ prokaryotes ใช้ในสีม่วงเพราะการปรากฏตัวของโปรตีนโดยเฉพาะหนึ่งแบค ดังแสดงในรูปที่4.47, แบคมีจอประสาทตาเทียมเดียวกันปัจจุบันกลุ่มrhodopsin ไฟดูดซับโปรตีนของแท่งของจอประสาทตามีกระดูกสันหลัง การดูดซึมของพลังงานแสงโดยกลุ่มจอประสาทตาก่อให้เกิดชุดของโครงสร้างการเปลี่ยนแปลงในโปรตีนที่ทำให้เกิดโปรตอนจะย้ายจากกลุ่มจอประสาทตา, ผ่านช่องทางโปรตีนที่ภายนอกเซลล์ (รูปที่ 4.47) โปรตอนบริจาคโดยภาพจอประสาทตารู้สึกตื่นเต้นที่จะถูกแทนที่ด้วยโปรตอนอีกโอนโปรตีนจากพลาสซึม ผลนี้ขั้นตอนการส่งผลในการโยกย้ายโปรตอนจากพลาสซึมที่เข้ากับสภาพแวดล้อมภายนอกซึ่งจะช่วยสร้างวาง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

162 บทที่ 4 T H E S T R U C T U R E A N D F u n c t ฉัน O N O F t H E P L A S M E M B R A N E
หลายรุนแรงสืบทอดความผิดปกติได้รับการตรวจสอบการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน
ช่องทางไอออน ( ตารางที่ 1 ) .
ส่วนใหญ่ของความผิดปกติที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 ส่งผลกระทบต่อการเคลื่อนที่ของไอออนในพลาสมาเมมเบรน
( )
ตื่นเต้น เซลล์ของกล้ามเนื้อ ประสาท และเซลล์รับสัมผัส )ลดความสามารถของเซลล์เหล่านี้
พัฒนาหรือส่ง impulses ( การกระทําศักยภาพหน้า
167 ) ในทางตรงกันข้าม , cystic fibrosis , ดีที่สุดคือที่สุด
ร่วมกันสืบทอดไอออนช่องทางโรค ผลจากความบกพร่อง
ในไอออนช่องทางของเยื่อบุเซลล์
เฉลี่ย 1 ใน 25 คน ของยุโรปตอนเหนือมีสำเนาเชื้อสาย

เพราะยีนที่กลายพันธุ์สามารถ cystic fibrosis .เพราะพวกเขาไม่แสดงอาการของ
ยีนยีนกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ไม่ทราบว่าพวกเขา
) จากนั้น ประมาณ 1 ใน 2 , 500 ทารก
ใน Caucasian ประชากร ( 1 / 25  1 / 25  1 / 4 ) เป็นยีนด้อยในด้านนี้ และเกิด

กับประเทศเมียนมาร์ ( CF ) แม้ว่า cystic fibrosis ส่งผลกระทบต่ออวัยวะต่าง ๆ รวมทั้ง
ลำไส้ ตับอ่อน ต่อมเหงื่อ และการสืบพันธุ์
ทางเดิน , ทางเดินหายใจ มักจะแสดงผลที่รุนแรงมากที่สุด
เหยื่อของโฆษณาผลิตเมือกข้นเหนียวที่
ยากมากที่จะขับเคลื่อนออกของการบิน บุคคล afflicted
มักจะประสบจากการติดเชื้อเรื้อรังของปอดและการอักเสบ ซึ่งทำลายสมรรถภาพปอดทุกที
.
ยีนที่รับผิดชอบ cystic fibrosis คือแยก
1989เมื่อลำดับของยีนที่กำหนด
CF และลำดับกรดอะมิโนของพอลิเพปไทด์ที่สอดคล้องกันคือ
อนุมาน มันชัดเจนว่า polypeptide เป็นสมาชิก
ABC ขนส่งซูเปอร์แฟมิลี . โปรตีนที่ชื่อว่า cystic fibrosis ระบบ Regulator ( cftr ยาว

) , คลุมเครือในระยะที่สะท้อนให้เห็นความจริงที่ว่านักวิจัยไม่แน่ใจ
ของฟังก์ชันที่ชัดเจนของมันคำถามที่ถูกตอบหลังจาก
โปรตีนบริสุทธิ์ , Incorporated เป็นสองชั้นของไขมันเทียม
และแสดงเพื่อทำหน้าที่เป็นวงจรแอมป์ควบคุมช่องทางคลอไรด์
ไม่ได้ , ขนส่ง . ตามมาศึกษาพบว่า cftr ยัง
ฟังก์ชันในการชักของไบคาร์บอเนตไอออน ( ) .
เซลล์ของผู้ป่วย cystic fibrosis จัดแสดงการผิดปกติ
ต่ำการผลักดันคลอไรด์และ / หรือไบคาร์บอเนตไอออน กับ
ข้อบกพร่องที่เฉพาะเจาะจงขึ้นอยู่กับเว็บไซต์ที่เฉพาะเจาะจงของการกลายพันธุ์
ภายในโปรตีน มันยังคงไม่แน่นอน , อย่างไรก็ตาม ,
วิธีนี้นำไปสู่การพัฒนาโมเลกุลต้นแบบข้อบกพร่อง
ของปอดติดเชื้อเรื้อรัง คำอธิบายมากมาย
ได้รับการเสนอรวมทั้งต่อไปนี้ :
1 เพราะการเคลื่อนที่ของน้ำจากเซลล์เยื่อโดย
Osmosis ติดตามความเคลื่อนไหวของเกลือ ลด CL 
เกิดจากการขาด cftr อาจนำไปสู่การลดลงของปริมาณของเหลวที่ bathes

เซลล์เยื่อบุของการบินไทย การลดปริมาณของพื้นผิวของของเหลวและ
เป็นผลเพิ่มความหนืดของการหลั่งเมือก อาจบั่นทอนประสิทธิภาพการทำงานของ cilia

กดที่รับผิดชอบด้านแบคทีเรียของระบบทางเดินหายใจ .
2