mphotericin B (AmB) is a prototypic

mphotericin B (AmB) is a prototypical small molecule natural product that can form ion channels in living eukaryotic cells and has remained refractory to microbial resistance despite extensive clinical utilization in the treatment of life-threatening fungal infections for more than half a century. It is now widely accepted that AmB kills yeast primarily via channel-mediated membrane permeabilization. Enabled by the iterative cross-coupling-based synthesis of a functional group deficient derivative of this natural product, we have discovered that channel formation is not required for potent fungicidal activity. Alternatively, AmB primarily kills yeast by simply binding ergosterol, a lipid that is vital for many aspects of yeast cell physiology. Membrane permeabilization via channel formation represents a second complementary mechanism that further increases drug potency and the rate of yeast killing. Collectively, these findings (i) reveal that the binding of a physiologically important microbial lipid is a powerful and clinically validated antimicrobial strategy that may be inherently refractory to resistance, (ii) illuminate a more straightforward path to an improved therapeutic index for this clinically vital but also highly toxic antifungal agent, and (iii) suggest that the capacity for AmB to form protein-like ion channels might be separable from its cytocidal effects.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

mphotericin B (AmB) เป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติโมเลกุลเล็กสาขาที่สามารถสร้างไอออนในเซลล์ eukaryotic ชีวิต และยังคงทนไฟการต่อต้านจุลินทรีย์แม้มีการใช้ประโยชน์ทางคลินิกครอบคลุมในการรักษาโรคติดเชื้อราที่คุกคามชีวิตกว่าครึ่งศตวรรษ มันเป็นตอนนี้ยอมรับว่า AmB ฆ่ายีสต์เป็นหลักผ่านสื่อช่องทางเยื่อ permeabilization ใช้งานซ้ำข้ามต่อคะแนนการสังเคราะห์อนุพันธ์ขาดกลุ่ม functional ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ เราพบว่า ช่องทางก่อตัวไม่จำเป็นสำหรับกิจกรรมเชื้อราที่มีศักยภาพ อีกวิธีหนึ่งคือ AmB หลักฆ่ายีสต์ โดยเพียงแค่ผูก ergosterol ไขมันที่สำคัญหลายแง่มุมของสรีรวิทยาของเซลล์ยีสต์ เมมเบรน permeabilization ผ่านช่องก่อตัวแทนสองกลไกเสริมที่ช่วย เพิ่มความแรงของยาและอัตราการฆ่ายีสต์ โดยรวม ค้นพบเหล่านี้ (i) เปิดเผยว่า รวมของจุลินทรีย์ไขมันสำคัญทางสรีรวิทยาที่มีประสิทธิภาพ และผ่านการตรวจสอบทางคลินิกต้านจุลชีพกลยุทธ์ที่สามารถทนไฟประมาณการต่อต้าน, (ii) ส่องสว่างเส้นทางตรงไปตรงกับดัชนีการรักษาดีขึ้นสำหรับตัวแทนเชื้อรานี้สำคัญทางการแพทย์ แต่เป็นพิษสูง และ (iii) ที่ กำลังการผลิตสำหรับ AmB แบบช่องไอออนเหมือนโปรตีนเป็น separable จากผล cytocidal แนะนำ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

mphotericin B (AMB) เป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติขนาดเล็กแม่บทโมเลกุลที่สามารถสร้างไอออนช่องทางในการดำรงชีวิต eukaryotic เซลล์และยังคงอาละวาดกับความต้านทานของจุลินทรีย์แม้จะมีการใช้ประโยชน์ทางคลินิกที่กว้างขวางในการรักษาโรคที่คุกคามชีวิตติดเชื้อรามานานกว่าครึ่งศตวรรษ ตอนนี้มันเป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่า AMB ฆ่ายีสต์หลักผ่านช่องทางสื่อกลางเมมเบรน permeabilization เปิดใช้งานโดยการสังเคราะห์ข้ามเพศสัมพันธ์ตามซ้ำของกลุ่มทำงานอนุพันธ์ขาดของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาตินี้เราได้ค้นพบว่าการก่อตัวของช่องไม่จำเป็นสำหรับกิจกรรมเชื้อราที่มีศักยภาพ อีกทางเลือกหนึ่ง AMB หลักฆ่ายีสต์โดย ergosterol เพียงผูกพันไขมันที่มีความสำคัญสำหรับหลาย ๆ ด้านของสรีรวิทยาของเซลล์ยีสต์ เมมเบรน permeabilization ผ่านการสร้างช่องทางแสดงให้เห็นถึงกลไกเสริมที่สองที่เพิ่มขึ้นต่อความแรงของยาเสพติดและอัตราการฆ่ายีสต์ เรียกรวมกันว่าการค้นพบนี้ (i) เผยให้เห็นว่าผลผูกพันของไขมันจุลินทรีย์ที่สำคัญทางสรีรวิทยาที่มีประสิทธิภาพและตรวจสอบทางคลินิกกลยุทธ์ยาต้านจุลชีพที่อาจจะโดยเนื้อแท้วัสดุทนไฟเพื่อต้านทาน (ii) ส่องสว่างเส้นทางตรงไปตรงมามากขึ้นในดัชนีการรักษาที่ดีขึ้นสำหรับเรื่องนี้มีความสำคัญทางคลินิก แต่ตัวแทนเชื้อรายังเป็นพิษสูงและ (iii) ชี้ให้เห็นว่าความสามารถในการ AMB ในรูปแบบไอออนช่องทางโปรตีนเช่นอาจจะแยกกันไม่ออกจากผลกระทบของมัน cytocidal

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

mphotericin B ( ไทย ) เป็นโมเลกุลเล็ก ๆแบบธรรมชาติผลิตภัณฑ์ที่สามารถสร้างช่องทางไอออนในเซลล์ยูคาริโอติก และยังคงทนที่จะต้านทานจุลินทรีย์มีการใช้อย่างกว้างขวางในการรักษาอาการทางคลินิกของเชื้อราเชื้อมานานกว่าครึ่งศตวรรษ คือตอนนี้ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นช่องทางผ่านด้วย ฆ่ายีสต์ผ่านเยื่อ permeabilization . เปิดใช้งานโดยการเชื่อมต่อข้ามซ้ำจากการสังเคราะห์ของกลุ่มการทำงานบกพร่องอนุพันธ์ของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาตินี้ เราได้พบว่า การพัฒนาช่องทางไม่จําเป็นสําหรับกิจกรรม fungicidal ที่มีศักยภาพ หรือโครงการหลักฆ่ายีสต์โดยผูกพันเพียงโกสเตอรอล , ไขมันที่สำคัญหลายด้านสรีรวิทยาของยีสต์เซลล์ เยื่อ permeabilization ผ่านการพัฒนาช่องทางที่สองซึ่งเป็นกลไกที่เพิ่มขึ้นของยาศักยภาพและอัตรายีสต์ตาย โดยรวมแล้ว การค้นพบเหล่านี้ ( ผม ) เปิดเผยว่าผูกพันของจุลินทรีย์ที่สำคัญอาทิไขมันที่มีประสิทธิภาพและกลยุทธ์การตรวจสอบทางการแพทย์ที่อาจจะรวมวัสดุทนไฟเพื่อต้านทาน ( 2 ) ส่องสว่างเส้นทางตรงไปตรงมามากขึ้นเพื่อการปรับปรุงการรักษาทางการแพทย์ที่สำคัญดัชนีนี้แต่ยังเป็นพิษสูงฆ่าเจ้าหน้าที่ และ ( 3 ) ขอแนะนำว่า ความจุ ด้วยรูปแบบโปรตีนเช่นช่องทางไอออนอาจจะแยกออกจากกันได้ จากผล cytocidal ของมัน