Fibroblast growth factor 23 directl

Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease

Saurav Singh8, Alexander Grabner8, Christopher Yanucil, Karla Schramm, Brian Czaya, Stefanie Krick, Mark J. Czaja, Rene Bartz, Reimar Abraham, Giovana S. Di Marco, Marcus Brand, Myles Wolf, Christian Faulcorrespondenceemail
8These authors contributed equally to this work.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.05.019
showArticle Info
Abstract
Full Text
Images
References
Supplemental Materials
Patients with chronic kidney disease (CKD) develop increased levels of the phosphate-regulating hormone, fibroblast growth factor (FGF) 23, that are associated with a higher risk of mortality. Increases in inflammatory markers are another common feature that predicts poor clinical outcomes. Elevated FGF23 is associated with higher circulating levels of inflammatory cytokines in CKD, which can stimulate osteocyte production of FGF23. Here, we studied whether FGF23 can directly stimulate hepatic production of inflammatory cytokines in the absence of α-klotho, an FGF23 coreceptor in the kidney that is not expressed by hepatocytes. By activating FGF receptor isoform 4 (FGFR4), FGF23 stimulated calcineurin signaling in cultured hepatocytes, which increased the expression and secretion of inflammatory cytokines, including C-reactive protein. Elevating serum FGF23 levels increased hepatic and circulating levels of C-reactive protein in wild-type mice, but not in FGFR4 knockout mice. Administration of an isoform-specific FGFR4 blocking antibody reduced hepatic and circulating levels of C-reactive protein in the 5/6 nephrectomy rat model of CKD. Thus, FGF23 can directly stimulate hepatic secretion of inflammatory cytokines. Our findings indicate a novel mechanism of chronic inflammation in patients with CKD and suggest that FGFR4 blockade might have therapeutic anti-inflammatory effects in CKD.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ปัจจัยการเจริญเติบโตของ fibroblast 23 โดยตรงเป้าหมายเซลล์ตับเพื่อส่งเสริมการอักเสบในโรคไตเรื้อรังSaurav Singh8 อเล็กซานเดอร์ Grabner8 คริสโตเฟอร์ Yanucil, Karla Schramm, Brian Czaya, Stefanie Krick, Mark J. Czaja, Rene Bartz อับราฮัม Reimar, Giovana S. Di Marco แบ รนด์มาร์คัส หมา ป่า Myles คริสเตียน Faulcorrespondenceemailผู้เขียน 8These ส่วนเท่า ๆ กันการทำงานนี้ดอย: http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.05.019showArticle ข้อมูลบทคัดย่อข้อความแบบเต็มรูปภาพอ้างอิงวัสดุเพิ่มเติมผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง (โรคไต) พัฒนาเพิ่มขึ้นระดับของฟอสเฟตที่ควบคุมฮอร์โมน ปัจจัยการเจริญเติบโตของ fibroblast (FGF) 23 ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงสูงของการตาย เพิ่มเครื่องหมายอักเสบมีคุณลักษณะทั่วไปอื่นที่ทำนายผลลัพธ์ทางคลินิกที่ดี ยกระดับ FGF23 เกี่ยวข้องกับระดับสูงไหลเวียนของไซโตไคน์อักเสบในโรคไต ซึ่งสามารถกระตุ้นการผลิต osteocyte FGF23 ที่นี่ เราศึกษาว่า FGF23 สามารถกระตุ้นการผลิตตับของไซโตไคน์อักเสบของα-klotho, coreceptor มี FGF23 ในไตที่ไม่แสดง โดยเซลล์ตับโดยตรง โดยเรียกใช้ FGF รับ isoform 4 (FGFR4), FGF23 ถูกกระตุ้น calcineurin ส่งสัญญาณในเซลล์ตับล้าง ซึ่งเพิ่มนิพจน์และหลั่งไซโตไคน์อักเสบ รวม c-reactive protein ยกระดับ FGF23 ซีรั่มเพิ่มขึ้นในระดับ c-reactive protein ในหนูป่าชนิด แต่ไม่ ในหนูน่าพิศวง FGFR4 ตับ และหมุนเวียน การบริหารงานของแอนติบอดีเฉพาะ isoform FGFR4 บล็อกลดลงในระดับ c-reactive protein ในรุ่นหนูลุกลาม 5/6 ของโรคไตตับ และหมุนเวียน ดังนั้น FGF23 โดยตรงสามารถกระตุ้นตับหลั่งไซโตไคน์อักเสบ ประเด็นของเราระบุกลไกใหม่ของการอักเสบเรื้อรังในผู้ป่วยโรคไต และแนะนำว่า ปิดล้อม FGFR4 อาจมีผลต้านการอักเสบที่รักษาในโรคไต

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

fibroblast ปัจจัยการเจริญเติบโต 23 โดยตรงมีเป้าหมายเพื่อส่งเสริมตับอักเสบในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังSaurav Singh8, อเล็กซานเด Grabner8, คริส Yanucil คาร่า Schramm ไบรอัน Czaya, Stefanie Krick มาร์คเจ Czaja เรเน่ Bartz, Reimar อับราฮัม Giovana เอสดิมาร์โก้, มาร์คัส ยี่ห้อไมลส์หมาป่าคริสเตียน Faulcorrespondenceemail เขียน 8These สนับสนุนอย่างเท่าเทียมกันในการทำงานนี้. ดอย: http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.05.019 showArticle ข้อมูลบทคัดย่อนามสกุลรูปภาพอ้างอิงวัสดุเสริมผู้ป่วยที่มีโรคไตเรื้อรัง (CKD) การพัฒนาเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมนฟอสเฟตควบคุมปัจจัยการเจริญเติบโตของลาสท์ (FGF) 23 ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงสูงของการเสียชีวิต เพิ่มขึ้นในการอักเสบเป็นอีกคุณสมบัติทั่วไปที่คาดการณ์ผลลัพธ์ทางคลินิกที่น่าสงสาร FGF23 ยกระดับมีความเกี่ยวข้องกับการไหลเวียนของระดับที่สูงขึ้นของ cytokines อักเสบในโรคไตวายเรื้อรังซึ่งสามารถกระตุ้นการผลิตของ osteocyte FGF23 ที่นี่เราศึกษาว่า FGF23 โดยตรงสามารถกระตุ้นการผลิตของตับอักเสบ cytokines ในกรณีที่ไม่มีα-klotho เป็น coreceptor FGF23 ในไตที่ไม่ได้แสดงออกโดยเซลล์ตับ โดยการเปิดรับไอโซฟอร์ม FGF 4 (FGFR4) FGF23 กระตุ้น calcineurin การส่งสัญญาณในเซลล์ตับที่เพาะเลี้ยงที่เพิ่มขึ้นการแสดงออกและการหลั่งของ cytokines อักเสบรวมทั้ง C-reactive protein ยกระดับ FGF23 ซีรั่มเพิ่มขึ้นตับและระดับการไหลเวียนของ C-reactive protein ในป่าชนิดหนู แต่ไม่ได้อยู่ใน FGFR4 หนูที่น่าพิศวง การบริหารงานของการปิดกั้นแอนติบอดีลดลงตับและการไหลเวียนของ FGFR4 ระดับไอโซฟอร์มที่เฉพาะเจาะจงของ C-reactive protein ในรูปแบบหนู 5/6 nephrectomy ของโรคไตวายเรื้อรัง ดังนั้น FGF23 โดยตรงสามารถกระตุ้นการหลั่งของตับอักเสบ cytokines ผลการวิจัยของเราแสดงให้กลไกของการอักเสบเรื้อรังในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังและชี้ให้เห็นว่าการปิดล้อม FGFR4 อาจจะมีผลต้านการอักเสบในการรักษาโรคไตวายเรื้อรัง