CONCLUSIONSAn effective treatment f

CONCLUSIONS
An effective treatment for sporadic Alzheimer's disease rests on the translation of the disease pathways we have discussed, as well as additional molecular mechanisms or new risk genes (e.g., apolipoprotein J) defined by gene-expression profiling and whole-genome association studies,181,182 into specific pharmacologic targets. Examples of recently discovered proteins encoded by these risk genes and mechanisms include apolipoprotein J (clusterin), another Aβ chaperone,183 TOMM40, a transporter of proteins across the mitochondrial membrane, and Sortillin-related receptor, which functions to partition amyloid precursor protein away from β-secretase and γ-secretase; this is consistent with observations that levels are reduced in the brains of patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.184,185 Another potential risk factor for sporadic Alzheimer's disease, general anesthesia, promotes tau insolubility and Aβ oligomerization,186,187 deficiency of estrogen in the brains of postmenopausal women,188 and chronic activation of the glucocorticoid axis.189 However, their underlying mechanisms are diverse, and whether any of these factors lead to amyloid deposition and tauopathy in humans is unknown. Prospective studies also show that cognitive leisure activity and training can lower the risk of dementia190; findings from these studies provide support for the concept of building a “cognitive reserve.” The figure in the Supplementary Appendix (available with the full text of this article at NEJM.org) summarizes the heterogeneity of pathways that could initiate and drive Alzheimer's disease. There is no single linear chain of events. Complicating matters, some changes are not pathologic but reactionary or protective. Thus, the development of a multitargeted approach to prevent or symptomatically treat Alzheimer's disease, as used in current practice for other multigenic disorders, is needed.191 Recent studies point to brain atrophy and other pathologic conditions, not severe amyloid or tangle load, in accounting for dementia in the oldest old (persons 80 years of age or older).192 It remains possible that many of these mechanisms, including the amyloid hypothesis, are minor or wrong and that some critical aging-related process is the disease trigger.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทสรุปการรักษาโรคอัลไซเมอร์มีผลอยู่บนแปลของมนต์โรคที่เราได้กล่าวถึง เป็นกลไกระดับโมเลกุลเพิ่มเติม หรือใหม่เสี่ยงยีน (เช่น apolipoprotein J) กำหนด โดยการสร้างโพรไฟล์ยีนและการศึกษาจีโนมรวมสมาคม 181, 182 เป็นเป้าหมายเฉพาะ pharmacologic ตัวอย่างของโปรตีนที่เพิ่งพบเข้า โดยยีนเสี่ยงและกลไกเหล่านี้ได้แก่ apolipoprotein J (clusterin), chaperone Aβ อื่น 183 TOMM40 ขนส่งของโปรตีนในเมมเบรน mitochondrial และ Sortillin ที่เกี่ยวข้องกับตัว รับ ซึ่งฟังก์ชันการพาร์ติชันสารตั้งต้นแอมีลอยด์โปรตีนβ secretase และγ-secretase โดยสอดคล้องกับข้อสังเกตว่า ระดับจะลดลงในสมองของผู้ป่วยด้วยโรคอัลไซเมอร์และ impairment.184,185 อ่อนรับรู้ ปัจจัยเสี่ยงอื่นอาจเกิดขึ้นสำหรับโรคอัลไซเมอร์มี สลบ ส่งเสริม insolubility เต่าและ oligomerization Aβ, 186, 187 ขาดของฮอร์โมนหญิงในสมองของเรียกใช้ glucocorticoid axis.189 postmenopausal ผู้หญิง 188 และเรื้อรังอย่างไรก็ตาม กลไกพื้นฐานของพวกเขาหลากหลาย หรือ ไม่มีปัจจัยเหล่านี้ทำให้แอมีลอยด์สะสม และ tauopathy ในมนุษย์ไม่รู้จักและ อนาคตการศึกษาแสดงว่า กิจกรรมผ่อนคลายรับรู้และการฝึกอบรมสามารถลดความเสี่ยงของ dementia190 ผลการวิจัยจากการศึกษาเหล่านี้ให้การสนับสนุนในแนวคิดของการสร้างการ "รับรู้สำรอง" รูปในภาคผนวกเสริม (มีข้อความเต็มของบทความนี้ที่ NEJM.org) สรุป heterogeneity มนต์ที่สามารถเริ่มต้นและไดรฟ์โรคอัลไซเมอร์ ไม่มีโซ่เส้นเดียวของเหตุการณ์ได้ Complicating เรื่อง เปลี่ยนแปลงบางอย่างไม่ pathologic แต่ในเชิง หรือป้องกัน ดังนั้น พัฒนาวิธี multitargeted เพื่อป้องกัน หรือรักษาโรคอัลไซเมอร์ ใช้ในทางปฏิบัติปัจจุบันสำหรับโรคอื่น ๆ multigenic, symptomatically เป็น needed.191 ล่าศึกษาจุดสมองฝ่อ และอื่น ๆ เงื่อนไข pathologic แอมีลอยด์ไม่รุนแรง หรือขนาด โหลด บัญชีสำหรับสมองเสื่อมในอายุเก่าแก่ที่สุด (ท่าน 80 ปี ขึ้นไป) .192 ยังคงเป็นไปได้ที่ของกลไกเหล่านี้ รวมถึงสมมติฐานแอมีลอยด์ มีเล็กน้อย หรือไม่ถูกต้องและว่ากระบวนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับอายุโรคทริกเกอร์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สรุปผลการรักษาโรคเป็นระยะ ๆ เสื่อมวางอยู่บนการแปลของทางเดินโรคที่เราได้กล่าวถึงเช่นเดียวกับกลไกระดับโมเลกุลเพิ่มเติมหรือยีนที่มีความเสี่ยงใหม่ (เช่น apolipoprotein J) กำหนดโดยโปรไฟล์ยีนแสดงออกและจีโนมทั้งหมดศึกษาสมาคม 181182 เข้าสู่เป้าหมายยาที่เฉพาะเจาะจง
ตัวอย่างของโปรตีนที่เพิ่งค้นพบเข้ารหัสโดยเหล่ายีนที่มีความเสี่ยงและกลไกรวม apolipoprotein J (clusterin) อีกพี่เลี้ยงAβ 183 TOMM40, ขนส่งของโปรตีนผ่านเยื่อหุ้มยลและรับ Sortillin ที่เกี่ยวข้องซึ่งฟังก์ชั่นพาร์ทิชันโปรตีนสารตั้งต้น amyloid ห่างจาก β-ซีและγ-ซี; นี้มีความสอดคล้องกับข้อสังเกตว่าระดับจะลดลงในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมและ impairment.184,185 ทางปัญญาอ่อนอีกหนึ่งปัจจัยเสี่ยงที่อาจเกิดโรคประปรายอัลไซเมดมยาสลบส่งเสริมแก้ไม่ตกเอกภาพและAβ oligomerization, 186,187 บกพร่องของสโตรเจนในสมองของ สตรีวัยหมดประจำเดือน, 188 และการกระตุ้นเรื้อรังของ axis.189 glucocorticoid อย่างไรก็ตามกลไกพื้นฐานของพวกเขามีความหลากหลายและไม่ว่าปัจจัยเหล่านี้นำไปสู่การสะสม amyloid และ tauopathy ในมนุษย์ไม่เป็นที่รู้จัก การศึกษาในอนาคตนอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมเพื่อการพักผ่อนองค์ความรู้และการฝึกอบรมสามารถลดความเสี่ยงของการ dementia190; ผลการวิจัยจากการศึกษาเหล่านี้ให้การสนับสนุนแนวความคิดของการสร้างที่ "สำรองทางปัญญา." ตัวเลขในภาคผนวกเสริม (สามารถใช้ได้กับข้อความเต็มของบทความนี้ที่ NEJM.org) สรุปความแตกต่างของทางเดินที่จะเริ่มต้นการขับรถและโรคเสื่อม ไม่มีห่วงโซ่เชิงเส้นเดียวของเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นคือ เรื่องแทรกซ้อนการเปลี่ยนแปลงบางอย่างไม่ได้ แต่การตอบสนองทางพยาธิวิทยาหรือป้องกัน ดังนั้นการพัฒนาวิธีการ multitargeted เพื่อป้องกันไม่ให้อาการหรือรักษาโรคอัลไซเมที่ใช้ในการปฏิบัติในปัจจุบันสำหรับความผิดปกติ multigenic อื่น ๆ คือการศึกษาล่าสุดชี้ไป needed.191 ฝ่อของสมองและพยาธิสภาพอื่น ๆ ที่ไม่ amyloid รุนแรงหรือโหลดยุ่งเหยิงในบัญชี สำหรับภาวะสมองเสื่อมในที่เก่าแก่ที่สุดเก่า (คนที่มีอายุมากกว่า 80 ปีหรืออายุ) 0.192 มันยังคงเป็นไปได้ว่ากลไกเหล่านี้จำนวนมากรวมทั้งสมมติฐาน amyloid ที่เป็นผู้เยาว์หรือผิดและว่าบางขั้นตอนที่เกี่ยวข้องกับริ้วรอยที่สำคัญเป็นโรคที่เรียก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับข้อสรุป
เป็นระยะโรคขึ้นอยู่กับการแปลของโรคทางเดินที่เราได้กล่าวถึง ตลอดจนกลไกระดับโมเลกุลเพิ่มเติมหรือยีนเสี่ยงใหม่ ( เช่น ฮอร์โมนเพศหญิง J ) การแสดงออกของยีน และลักษณะที่กำหนดโดยสมาคมการศึกษาจีโนมทั้งหมด 181182 เป็นเฉพาะยาเป้าหมายตัวอย่างของโปรตีนที่ถูกค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้ โดยยีนความเสี่ยงเหล่านี้ และกลไก ได้แก่ ฮอร์โมนเพศหญิง J ( คลัสเตริน ) อีกบีตาคนคุม 183 tomm40 , ขนย้ายของโปรตีนในเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย และ sortillin เกี่ยวข้องกับตัวรับ หน้าที่ ซึ่งจะแบ่งโปรตีนตั้งต้นแอมีลอยด์บีตา - ซีครีเทส และห่างจากγ - ซีครีเทส ;ซึ่งสอดคล้องกับข้อสังเกตว่า ระดับจะลดลงในสมองของผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมและ impairment.184185 ปัญญาอ่อนอาจเกิดขึ้นอีกเป็นระยะ ๆปัจจัยเสี่ยงสำหรับโรคอัลไซเม , ยาชาทั่วไป , ส่งเสริมและกรดเมตาเตาบีตาเซชัน 186187 ขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนในสมองของผู้หญิงวัยทอง188 การกระตุ้นของกลูโคคอร์ติคอยด์ axis.189 อย่างไรก็ตามและเรื้อรังของกลไกหลากหลาย และว่า ใด ๆปัจจัยเหล่านี้นำไปสู่การตกสะสมของแอมีลอยด์ และ tauopathy ในมนุษย์คือความไม่รู้ อนาคตการศึกษายังแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมสันทนาการการศึกษาและการฝึกอบรมสามารถลดความเสี่ยงของ dementia190 ;ผลจากการศึกษาเหล่านี้ให้การสนับสนุนแนวคิดของการสร้าง " ในการ " อยู่ในภาคผนวกเสริม ( ใช้ได้กับข้อความเต็มของบทความนี้ใน NEJM . org ) สามารถสรุปกระบวนการที่สามารถเริ่มต้นและขับไล่โรค ไม่มีเส้นเดียวห่วงโซ่ของเหตุการณ์ นำเรื่องการเปลี่ยนแปลงบางอย่างจะไม่ขึ้นมา แต่นะ หรือป้องกัน ดังนั้นการพัฒนาวิธีการที่จะป้องกัน หรือ symptomatically multitargeted รักษาโรค ที่ใช้ในการปฏิบัติในปัจจุบันของ multigenic อื่น ๆคือ needed.191 การศึกษาล่าสุดชี้สมองฝ่อและเงื่อนไขอื่น ๆ ขึ้นมา ไม่ใช่รุนแรงแอลกอฮอล์หรือยุ่งเหยิงโหลดการบัญชีสำหรับโรคสมองเสื่อมในเก่า ( คน 80 ปีหรืออายุมากกว่า ) มันยังคงเป็นไปได้ว่าหลายกลไกเหล่านี้ รวมทั้งสมมติฐานแอมีลอยด์ มีเล็กน้อย หรือผิด และที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการชราบางโรคเรียก